14 сентября 1815 года в Париже Александр I, австрийский император Франц I и прусский император Фридрих-Вильгельм III подписали так называемый «Акт Священного союза», по которому его участники обязались «во всяком случае и во всяком месте… подавать друг другу пособие, подкрепление и помощь».

Доверие и расположение к нему Александра I все более увеличивались. 11 сентября 1815 года царь подписал указ о назначении Каподистрии статс-секретарем по иностранным делам. Ему были поручены заключительные мирные переговоры с Францией. От имени России Каподистрия подписал Парижский мирный договор от 20 ноября 1815 года. В переговорах в Париже российские уполномоченные Каподистрия и Разумовский, вопреки позиции Англии, настаивали на необходимости ясно заявить в преамбуле договора, что под восстановлением легитимного порядка, временно низвергнутого Бонапартом, подразумевалась не только «законная королевская власть», но и «конституционная хартия».

В январе 1816 года Каподистрия вернулся в Петербург.

9 (21) августа 1816 года Каподистрия был назначен управляющим Министерством иностранных дел. Александр I высоко ценил дипломатические способности Каподистрии.

Управление Министерством иностранных дел И.А. Каподистрия делил с другим статс-секретарем – К.В. Нессельроде. В ведении Каподистрии находились отношения России с восточными странами, включая Османскую империю, в ведении Нессельроде – сношения России со странами Запада. Но практически функции Каподистрии были гораздо шире.

В восточных делах Каподистрия был сторонником активных действий. Он подготовил план русской политики в отношении Турции. Статс-секретарь считал, что Сербия, Валахия и Молдавия должны были превратиться в почти полностью не зависимые от Турции государства, объединенные в политический союз и находящиеся под совместным покровительством всех великих держав. Впоследствии должно быть создано также греческое государство.

Однако Александр I отверг план Каподистрии. Осуществить его мирным путем было невозможно, а русско-турецкая война могла привести к ослаблению Священного союза и содействовать росту революционного движения в Европе. Возражения Каподистрии, пытавшегося доказать возможность сочетать защиту вооруженной рукой «великих интересов России на Востоке» с сохранением и укреплением «европейского союза», были оставлены без внимания. Поэтому в инструкциях послу в Турции предписывалось «тщательно устранять всякую возможность или повод к войне, даже если бы она основывалась на самых неоспоримых правах».

Таким образом, надежды Каподистрии на кардинальные перемены в положении балканских народов не оправдались.

11 октября 1820 года открылся конгресс пяти союзных держав в Троппау, где предстояло обсудить вопрос о неаполитанской революции. Основная борьба на конгрессе развернулась между Каподистрией и Меттернихом. Каподистрия полагал, что Австрию не следует допускать к решению политических вопросов на Апеннинском полуострове без участия России, Пруссии, Франции и Великобритании. В его записке от 21 октября 1820 года «законность» вмешательства, вплоть до применения насильственных средств, признавалась лишь при условии согласия всех пяти союзных держав. Предложения Каподистрии, особенно о форме правления в Неаполе, отвечавшие национальным интересам этой страны и сохранению там конституционного строя, вызвали резкое недовольство австрийских представителей.

Позиция Каподистрии не встретила поддержки со стороны царя.

В начале января 1821 года переговоры из Троппау были перенесены в Лайбах. Позиция российского кабинета в Лайбахе складывалась под воздействием, с одной стороны, линии Каподистрии на мирное урегулирование неаполитанских дел, а с другой – стремления Александра I к более тесному сближению с Австрией и постепенного усиления влияния Нессельроде при дворе.

В записке царю от 2 января 1821 года Каподистрия продолжал настаивать на необходимости отмежеваться от политики, проводимой Австрией, так как ее правительство, прикрываясь авторитетом и именем союзников, в действительности преследовало в Италии корыстные и эгоистические цели.

Начатая по решению конгресса австрийская интервенция в Неаполе, а затем в Пьемонте, в результате которой там были восстановлены абсолютистские режимы, стала новым ударом по позициям Каподистрии в царском правительстве.

В марте 1821 года в Греции началось восстание под предводительством Александра Ипсиланти. 19 марта в Лайбахе Александр I получил от Ипсиланти письмо с призывом прогнать турок из Европы и обрести титул освободителя Греции. В глазах Александра I Каподистрия был не только «поверенным в делах» греков, но и его министром «по греческим делам», несшим персональную ответственность «за поддержание спокойствия» среди христианских подданных султана, и в частности греков. Через два дня Каподистрия дал официальный ответ на письмо Ипсиланти, в котором выступление греков решительно осуждалось. Ответ, безусловно, выражал позицию царя. Свою задачу Каподистрия видел в том, чтобы сделать русскую политику более благоприятной для Греции и помешать вмешательству в ее дела Англии и Австрии на стороне Порты.

Отказ Александра I от решительных действий в восточном вопросе явился политическим поражением для Каподистрии. После августа 1821 года его служебный статус непрерывно понижался. Отношения между царем и министром становятся натянутыми.

Однако несмотря на охлаждение личных отношений и определенное недоверие к Каподистрии, Александр I отдавал должное уму и дипломатическому таланту министра. Царь готов был по-прежнему пользоваться его услугами при условии, разумеется, что Каподистрия будет послушным исполнителем его «предначертаний». Сам же Каподистрия, видимо, не переставал надеяться на то, что развитие событий в конце концов заставит Александра I согласиться на «понудительные меры» против Порты.

Весной 1822 года, несмотря на решительные возражения Каподистрии, Александр I принял предложение Меттерниха о проведении в Вене конференции держав по восточному вопросу. Каподистрия считал, что дальнейшее согласование дипломатических шагов России с австрийской политикой будет иметь неблагоприятные последствия для Греции. Каподистрия решил отстраниться от этих дипломатических мероприятий и не принимать участия в их подготовке и обсуждении на служебных докладах.

Через некоторое время царь во время частной аудиенции, данной Каподистрии, предложил ему отправиться снова «для поправления здоровья» на воды, оставшись формально при своей должности. Это решение о фактической отставке Каподистрии было принято в мае 1822 года. Здоровье Каподистрии в это время действительно ухудшилось.

Получив бессрочный отпуск, Каподистрия жил в Женеве с 1822 года до начала 1827-го. Женевский период его жизни очень мало изучен, но, вероятно, этот греческий патриот, тесно связанный с русским обществом и русской внешней политикой, не сидел без дела. Не случайно Женевский филэллинистический комитет все время оказывал грекам совместно с французским комитетом эффективную помощь деньгами, оружием, боеприпасами и продовольствием.

1 апреля 1827 года в Трезене (Тризине) в момент тяжелого кризиса греческой революции открылся общий Национальный конгресс. На пост президента Греции был избран Каподистрия.