холоднее климатических норм. Похожая погода наблюдалась и в большинстве провинций Китая. В Индии три года вместо летних дождливых муссонов наступала жесточайшая засуха, сменяющаяся обильнейшими многонедельными ливнями. Особенно страдал бенгальский Сундарбан – территория подтапливаемого (мангрового) тропического леса в дельте Ганга. Веками она оставалась непригодной для жизни человека, несмотря на плодородные земли – затапливаемые соленой водой мангровые леса и болота кишели малярией, змеями, крокодилами и прочими неприятными большинству людей тварями. Но за 50 лет до извержения все изменилось: в Бенгалию, включая Сундарбан, пришла британская Ост-Индская компания и вместе с ней организованная колонизация территорий и безжалостная эксплуатация ресурсов. Начались массивная вырубка мангровых лесов и устройство запруд для создания рисовых плантаций. К 1816 году было вырублено до тысячи квадратных миль лесов. Предполагается, что именно в этих местах и в это время интенсивность контактов человека с морскими вибрионами достигла своего максимума. В одной точке сошлись колонизация и эксплуатация как социальные макроявления с массовой микробиологической колонизацией и эксплуатацией кишечников холерным вибрионом. Как полагает концепция ОМОЗ (One Health), при совокупности негативных климатических, социальных и биологических изменений возникновение критических угроз для человека, хотя бы локальных – вопрос очень короткого времени.

Даже глобальные эпидемические угрозы всегда возникают локально. Локальность их возникновения вполне естественным образом вытекает из мозаично-географической теории коэволюции (МГТК, geographical mosaic theory of coevolution, GMTC) американского натуралиста Джона Томпсона из Университета штата Вашингтон (Thompson J. N., 1999). Эта теория дополняет традиционный взгляд на развитие и взаимоотношения вирулентности и заразности (трансмиссивности), предполагающий, что при чрезмерной вирулентности эволюция патогена «выберет» меньшую заразность, ибо сочетание высоких вирулентности и заразности приводит к вымиранию хозяина, что невыгодно и самому патогену (хотя «в моменте», разумеется, может наблюдаться и нарастание заразности при высокой патогенности). Напротив, низкая вирулентность должна сопровождаться высокой заразностью, иначе при меньшей заразности совокупная иммунная система хозяев быстрее выведет самого патогена из оборота. Дополнение МГТК состоит в необходимости учета разнообразнейших биотических и абиотических факторов окружающей среды, которые изменяют взаимозависимость потенциально взаимодействующих видов в разных популяциях от сверхвысокой («горячие точки коэволюции») до сверхнизкой («холодные точки коэволюции», полное отсутствие взаимодействия), что и составляет географическую «мозаичность» коэволюции патогенов и хозяев (Turner W. C. et al., 2021). Однако между однородными видами в удаленных популяциях может продолжаться обмен генами, а изменения окружающей среды, в первую очередь ее температуры и доступности пищевых ресурсов, непосредственным образом влияют на показатели вирулентности и трансмиссивности (Wolinska J. and King K. C., 2009), что делает мозаику коэволюции не застывшей картинкой, а очень динамичной анимацией.

Изменение климата в северной части Индийского океана в 1815-1817 годах несомненно сказалось и на вибрионах. Глобальная система, основанная на фотосинтезирующих морских одноклеточных водорослях и хитиновом животном планктоне, сверхчувствительная к уровню солнечной освещенности и температуре воды, подверглась разовым «катастрофическим» сдвигам. В условиях неопределенности окружающей среды естественная реакция биологической системы – активное обновление своего тезауруса, в том числе через повышенную готовность к самоликвидации части систем и направленный инфотаксис – своего рода «поиск новых идей». Причем рост неопределенности окружающей среды для субъекта не означает рост внутренней неупорядоченности, энтропии объекта, то есть самой среды: напротив, массивные движения внутри среды свидетельствуют о падении ее энтропии.

Маргиналы вибрионного сообщества, холерные вибрионы серовара О1, пытавшиеся выстроить свою экологическую нишу на эксплуатации кишечника наземных теплокровных животных, в 1816 году наконец получили свой шанс. На самом деле даже не столь важно, где возник первый порочный круг взаимосвязи ставшего высоковирулентным штамма V. cholera и человека – собственно на Сумбава и прилежащих островах или на рисовых полях Сундарбана: все локальные биоценозы, построенные вокруг планктона, в той или иной степени взаимосвязаны, из чего и исходит МГТК.

Но безусловно, что именно дельта Ганга стала с тех пор крупнейшим незатухающим эндемическим очагом холеры. Малополезный в условиях открытого моря генетический комплекс cep-ace-zot профага СТХφ в какой-то момент, возможно, совсем незадолго о описываемых событий, обрел своего «лидера» – ген холерного токсина ctxAB. В целом именно комплекс cep-ace-zot-ctxAB в составе так называемого корового региона (core region) фага или сам его «держатель» – фаг СТХφ – стал основным выгодоприобретателем произошедших событий, получив шанс массового распространения в ряде животных популяций, и в первую очередь – человеческой. Можно даже сказать, что холера – это не инфекция холерным вибрионом, а инфекция этим ключевым генетическим комплексом вируса СТХφ через бактериальный вектор – холерный вибрион (хотя сами фаговые гены, как правило, не попадают внутрь кишечной клетки, как при классической вирусной инфекции, только их продукты – высокоактивные токсичные белки). Это суждение весьма сходится с мнением Ричарда Докинза об ансамблях изменяющихся эгоистичных генов как основных субъектах эволюции, а их перегруппировках – как о ее основном содержании.

Ударный элемент холерного ансамбля – ген холерогена ctxAB – по своей природе совсем не является уникальным. Он входит в группу так называемых АВ-токсинов, состоящих из двух белковых частей: субъединицы А, обычно однокомпонентной, проникающей в клетку и создающей основные токсические эффекты, и субъединицы В, обычно многокомпонентной, ответственной за «проталкивание» токсической субъединицы А в клетку. К этой группе относятся, помимо холерогена, например, термолабильный токсин кишечной палочки (Etx или LT), шига-токсины энтеробактерий, включая шигеллы, коклюшный токсин, сибиреязвенный токсин, токсины ряда коринебактерий, включая дифтерийный, и рицин, растительный яд из касторовых бобов (De Haan L. and Hirst R. T., 2004; Odumosu O. et al, 2010).

Несмотря на заметную представленность в природе, определенно говорить о генетическом и эволюционном родстве можно, пожалуй, лишь только в отношении Ctx и Etx. Тем не менее АВ-токсины вполне можно объединить вместе по трем отличительным свойствам: во-первых, они являются секретируемыми во внешнюю среду белковыми токсинами (экзотоксинами), всегда действующими в функциональной связке двух субъединиц, одной токсичной и другой транспортной; во-вторых, активная (А) часть – всегда фермент, выполняющий одну специфическую каталитическую функцию и множество других некаталитических; и в-третьих, гены АВ-токсинов практически всегда обнаруживаются в составе мобильных генетических элементов, обычно профагов или плазмид, то есть находятся в активном обороте глобального вирома и микробиома.

По меньшей мере четыре АВ-токсина – холерный, термолабильный E. coli, дифтерийный, коклюшный, а также «примкнувший к ним» экзотоксин А нашей старой знакомой Ps. aeruginosa, биохимически являются моноАДФ-рибозилазами, то есть прикрепляют остаток АДФ-рибозы к белкам. Как нормальный внутриклеточный процесс АДФ-рибозилирование белка сразу после его транслирования служит важнейшим элементом тонко регулируемых важнейших клеточных процессов – передачи сигнала, репарации ДНК, экспрессии генов и апоптоза. Ctx, Etx и коклюшный токсин, пройдя сложнейшую цепь последовательных трансформаций в цитоплазме и эндоплазматическом ретикулуме, в итоге прикрепляют, как знамя победы, АДФ-рибозу к одной и той же субъединице регуляторного белка G (УПС: глава XIII) – аденилат