30. Skiljevic D., Jeremic I., Nikolic M., Andrejevic S., Sefik-Bukilica M., Stojimirovic B., Bonaci-Nikolic B. (2013). Serum DNase I activity in systemic lupus erythematosus: correlation with immunoserological markers, the disease activity and organ involvement. Clin Chem Lab Med, 51: 1083–91.

31. Shiozawa S. (2010). The cause of systemic lupus erythematosus: implication of ‘self-organized criticality theory of autoimmunity’ on the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Int. J. Clin. Rheumatol. 5 (6), 619–626.

32. Bas de Laat H., Derksen R. H., de Groot P. G. (2004). β2-glycoprotein I, the playmaker of the antiphospholipid syndrome, Clin. Immunol., 112, 161–168.

33. Allen K. L., Fonseca F. V., Betapudi V., Willard B., Zhang J., McCrae K. R. (2012). A novel pathway for human endothelial cell activation by antiphospholipid/ anti-β2 glycoprotein I antibodies, Blood, 119, 884–893.

Глава XV. Killing for fun

Что ты получишь, если смешаешь психически больного одиночку с обществом, которое игнорирует его и обращается с ним как с мусором?!

Я скажу, что ты получишь! Ты получишь то, что заслужил!

Джокер, Тодд Филлипс, 2019

Две концепции рака

Рак – настолько сложный и серьезный предмет разговора, что любые псевдо- и околонаучные спекуляции по этой теме максимально неуместны. Возможная неосторожность многих суждений в этой последней главе может быть в некоторой степени извинительна только недостаточно полным или даже неверным пониманием автором тех оригинальных концепций гораздо более авторитетных исследователей в данной области, на компиляции работ которых автор пытается выстроить свое повествование.

Актуальные теории злокачественного опухолевого перерождения (карциногенеза) можно свести к двум неравновесным концепциям. Абсолютное большинство относится к различным версиям теории соматических мутаций (ТСМ; somatic mutations theory, SMT). Краткая суть ТСМ всем известна и сводится к происхождению рака из единственной соматической клетки, накопившей мутации в генах, регулирующих циклы клеточного деления. В рамках ТСМ можно выделить подход, развиваемый многократно упоминавшимся в данной книге Евгением Куниным, чья область научных интересов, как можно видеть, охватывает все наиболее острые вопросы биологической науки. Он предполагает, что злокачественные опухоли генетически можно разделить на две группы в зависимости от особенностей связанных с ними мутаций. В первой группе, составляющей около четверти всех типов рака, можно четко выявить несколько определенных «модулей» – устойчивых комбинаций «из взаимно специфичных опухолей и генов, которые (i) соответствуют гистологии опухоли и (ii) обогащены предполагаемыми мутациями-драйверами» (Iranzo J., Martincoreno I.and Koonin E. V., 2018). В отличие от «модульного» пути перерождения на другом пути – «диффузном» – опухолевое состояние достигается крайне широким набором мутирующих генов, многие из которых, возможно, еще не открыты.

Однако ТСМ не может удовлетворительно объяснить ряд необычных феноменов в развитии рака (см. вкладку). В качестве практически единственной альтернативы концепции ТСМ, позволяющей объяснить эти странные феномены, оказывается теория поля тканевой организации (ТПТО; tissue organization field theory, TOFT), предложенная в конце 1990-х годов американскими исследователями аргентинского происхождения Аной Сото и Карлосом Зонненшайном (Soto A. M. and Sonnenschein C., 1999). ТПТО исходит из представления, что исходной причиной формирования ракового состояния клетки (ракового фенотипа) являются нарушения тканевой организации: канцерогенные агенты (химикаты, вирусы, с оговорками – воспаление) разрушают нормальную архитектуру тканей, ломая при этом системы меж- и внутриклеточной сигнализации и разваливая целостность генома. Мутации генов, согласно ТПТО, оказываются только следствием катастрофических событий в межклеточных коммуникациях и тканевой организации (Rosenfeld S., 2013). В видении Сото и Зонненшайна (Soto A. M. and Sonnenschein C., 2008) главная дихотомия между ТСМ и ТПТО состоит в ответе на вопрос: что является для клетки «состоянием по умолчанию» (default state) – покой или деление? В рамках ТПТО это, безусловно, деление. С точки зрения энтропийного подхода это также скорее деление, как наиболее обоснованный с точки зрения «минимизации внутренней энергии» способ поддержания требуемого уровня внутренней упорядоченности при нарастании функциональной сложности и энтропии. В более математической формулировке Джереми Ингланда (УПС: глава V) самовоспроизведение биологической системы обусловлено статистической тенденцией обрести конфигурацию с наилучшим способом диссипации энергии – через самокопирование. Запомненная ценная информация (тезаурус) клетки определяет в конце концов наиболее предпочтительное состояние клетки – деление или покой – в конкретный момент времени в конкретном окружении (контексте), точнее, в зависимости от неопределенности его динамики и способности тезауруса поддерживать его адекватное отражение в динамике внутренней среды (см. ПСЭ Карла Фристона, УПС: глава VI). Именно ценность сохраненной информации, то есть степень ее полезности для достижений целей клетки, оказывается ключевым фактором, определяющим предпочтительный статус. Цели же элемента формируются, как было показано выше, в составе иерархической структуры «вложенных» индивидуальностей (в данном случае клетки, ткани, организма, популяции и так далее), которая может по разным причинам меняться, а вместе с ней – и цели отдельного элемента.

Феномены канцерогенеза, труднообъяснимые с позиции теории соматических мутаций (по Ана Сото и Карлос Зонненштайн, 2011)

(1) Спонтанная регрессия необластом. Для этой детской злокачественной опухоли задокументировано наибольшее число случаев спонтанной регрессии, включая регрессии со стадий с метастазами в печень, кожу и костный мозг. Основными механизмами регрессии служат апоптоз и дифференцировка клеток и тканей, что противоречит положению ТСМ о необратимости мутаций в перерожденных клетках и необратимой потере чувствительности к нормальной межклеточной сигнализации, включая сигналы апоптоза. Предвосхищающее регресс необластомы восстановление нормальной тканевой архитектуры полностью соответствует ТПТО.

(2) Регресс гормоночувствительных опухолей (например, груди и простаты) под влиянием гормональной терапии или после удаления половых желез.

(3) В лабораторных опытах: возврат к доброкачественности клеток многих злокачественных опухолей после их переноса в ткань с устойчивой нормальной архитектурой. Например, в ставшем уже классическим эксперименте Беатрис Минц и Карла Ильмензее из филадельфийского Института раковых исследований Фокс Чейз клетки тератокарциномы при подкожном введении другим особям вызывают быстрое развитие злокачественной опухоли и гибель животного, но при введении в бластоцисту беременной мыши включаются в формирование нормального, здорового, хотя и генетически химерного плода (Beatrice Mintz and Karl Illmensee, 1975).

(4) Закрепление в восприимчивых тканях инородных тел из ряда химически инертных материалов (асбесты, пластики), не содержащих генотоксические вещества, очень часто ведет к развитию опухолей. Однако их нахождение в тканях всегда вызывает морфологически манифестируемое нарушение тканевой архитектуры.

(5) Ряд лабораторных экспериментов показывает, что злокачественное перерождение эпителиальных клеток вызывается нарушениями со стороны прилежащих к ним клеток стромы. В отдельных экспериментах было, в частности, продемонстрировано, что воздействие канцерогенных веществ на собственно эпителий не вызывало его опухолевого перерождения, но эпителиальный канцерогенез инициировался воздействием канцерогенов на прилежащую к эпителию строму.

Необходимо отметить, что понятие «нарушения