В нормальных сосудах эндотелиальными клетками и ГМК вырабатывается большое количество MGP, тогда как RUNX2 присутствует в крайне низких количествах. По мере прогрессирования кальцификации сосудов экспрессия MGP снижается одновременно с увеличением экспрессии RUNX2 в очагах атеросклеротического поражения.

В противоположность этому, в других исследованиях была описана связь между кальцификацией артерий и увеличением экспрессии MGP, что может быть проявлением механизма обратной связи, призванного уменьшать отложения кальция. Ингибирующее действие MGP в отношении BMP-2 зависит от степени гамма-карбоксилирования MGP, а не от количества этого белка: сниженная активность вследствие недостаточного гамма-карбоксилирования является фактором, повышающим риск кальцификации.

Описана положительная связь низкой сывороточной концентрации некарбоксилированного MGP с увеличением общего индекса кальцификации коронарных артерий, возрастанием степени кальцификации аорты и усилением дисфункции левого желудочка у пациентов, страдающих аортальным стенозом с клиническими проявлениями.

Хорошо известно, что глюкокортикоиды являются фактором риска атеросклероза и остеопороза. Дексаметазон вызывает развитие кальцификации путем угнетения ингибиторов кальцификации, таких как MGP, OPN и фактор, ассоциированный с кальцификацией сосудов (VCAF). По-видимому, эстрогены также участвуют в процессе кальцификации сосудов, оказывая влияние на систему регуляции BMP-MGP.

В исследованиях на эндотелиальных клетках аорты человека in vitro было показано, что заместительная терапия эстрогенами блокирует опосредованный BMP каскад остеогенеза посредством увеличения экспрессии мРНК MGP. Описана экспрессия эстрогенных рецепторов остеобластами, остеокластами, сосудистыми эндотелиальными клетками и ГМК, что указывает на возможность прямого воздействия эстрогенов на клетки сосудистого эндотелия и костной ткани. С этими наблюдениями согласуется тот факт, что заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе приводит к улучшению функции эндотелия плечевой артерии и повышению МПКТ.

В ряде исследований была продемонстрирована важность витамина К для костной ткани и его защитное действие в отношении костной массы, опосредованное витамин K-зависимым гамма-карбоксилированием белков костной ткани, таких как MGP. Недостаточное потребление с пищей и низкая концентрация витамина K в сыворотке крови ассоциируются с низкой МПКТ и повышенным риском перелома шейки бедра.

Состояния, вызывающие относительную недостаточность активного витамина K, могут приводить к усилению кальцификации сосудов и возрастанию риска ИБС за счет недостаточного гамма-карбоксилирования и снижения функции MGP.

Было показано, что высокое потребление витамина K с пищей (зеленые листовые овощи, растительное масло, мясо, сыр и яйца) или дополнительный прием препаратов витамина K тормозит прогрессирование кальцификации сосудов, оказывает защитное действие в отношении ИБС и повышает эластичность артерий.

«Западный» стиль питания, характеризующийся высоким содержанием обработанных пищевых продуктов и низким содержанием овощей, не обеспечивает недостаточное потребление витамина К для полного карбоксилирования MGP у здорового взрослого населения, что снижает его защитный эффект в отношении кальцификации.

Таким образом, низкое потребление витамина K с пищей является очевидным фактором риска кальцификации сосудов, особенно в сочетании с дополнительным приемом кальция, при котором витамин К необходим для нейтрализации повышенного риска кальцификации.

Антикоагулянт варфарин влияет на доступность биологически активного витамина К и вследствие этого – на функцию MGP; он угнетает образование остатков Gla в молекуле MGP и может вызвать быструю кальцификацию эластической пластинки средней оболочки артерии.

Была показана связь терапии варфарином с усилением кальцификации коронарных артерий и клапанов сердца, что согласуется с описанными механизмами.

Фосфаты являются основным компонентом костной структуры.

Гипофосфатемия приводит к нарушению формирования хрящевой и костной ткани, тогда как гиперфосфатемия стимулирует процесс минерализации в хондроцитах и остеобластах. Гиперфосфатемия является независимым фактором риска ССЗ. Фосфаты непосредственно стимулируют кальцификацию сосудов путем образования соединений с кальцием, а также выступают в роли сигнальной молекулы в процессе дифференцировки остеобластов. Неорганический фосфат вызывает кальцификацию матрикса, тогда как неорганический пирофосфат, который вырабатывается экзонуклеотид-пирофосфатазой (член 1 семейства фосфодиэстераз; E-NPP1) и переносится белком Ank, является ингибитором кальцификации. Выраженность кальцификации зависит от отношения между концентрациями неорганического фосфата и неорганического пирофосфата. При ХБП повышение сывороточных концентраций фосфатов и ПТГ положительно коррелирует с повышением риска смертности от сердечно-сосудистых причин.

Необходимыми компонентами процесса кальцификации ГМК служат образование фосфата из ß-глицерофосфата и его захват белком Pit-1 (тип III натрийзависимого котранспортера фосфата, экспрессируемый в ГМК человека). Повышенная концентрация фосфатов стимулирует экспрессию маркеров остеохондрогенной дифференцировки, таких как RUNX2 и OPN. В опытах in vitro кратковременное повышение концентрации кальция сопровождалось увеличением чувствительности ГМК сосудов к фосфатам за счет усиления экспрессии мРНК Pit-1. В результате этого ГМК сосудов приобретали фенотипические признаки остеобластов и хондроцитов, такие как экспрессия фактора транскрипции SOX9 и коллагена II типа, который является белком внеклеточного матрикса хрящевой ткани.

Лечение фосфат-связывающими препаратами может тормозить кальцификацию сосудов; в настоящее время изучается потенциальная роль данной гипотезы в клинической практике.

Катепсин K, который относится к цистеиновым протеазам, играет крайне важную роль в функционировании остеокластов и в деградации белковых компонентов костного матрикса, таких как коллаген I и II типа, эластин и остеонектин. Катепсин K вырабатывается макрофагами, резорбирующими костную ткань, и синовиальными фибробластами. Сывороточная концентрация катепсина K возрастает у пациентов с ревматоидным артритом и коррелирует с рентгенологическими признаками деструкции. В настоящее время изучается возможность использования ингибиторов катепсина K, таких как оданакатиб, в лечении остеопороза.

У мышей катепсин L1 непосредственно участвует в атерогенезе, опосредуя разрушение внутренней эластической мембраны гладкомышечными клетками, миграцию и скопление ГМК в очагах поражения интимы, а также миграцию моноцитов и лейкоцитов периферической крови в очаги поражения. Кроме того, дефицит катепсина L1 тормозит развитие индуцированного диетой атеросклероза. Разрушение катепсина K замедляет прогрессирование атеросклероза и вызывает фиброз бляшек, что приводит к увеличению их стабильности.