Для будущих пилотов "Х-15" был разработан полностью герметизированный скафандр — легкий, лишенный жестких сочленений. Значительные исследования были проведены при разработке системы аварийного спасения: рассмотрев разнообразные варианты, конструкторы решили сделать открытое катапультное кресло, а поверх скафандра пилота надеть теплозащитную оболочку.

Для летных испытаний "Х-15" выбрали воздушный коридор протяженностью 780 км и шириной 80 км. Он проходил над пустынной гористой местностью между авиабазами Уэндовер (штат Юта) и Эдвардс (штат Калифорния). Самолет-носитель "NB-52" должен был взлетать с авиабазы Эдвардс и набирать высоту 13,7 км в зоне старта, которая размещалась над одним из высохших озер Невады и Калифорнии. После отцепки "Х-15" пилот ракетоплана запускал двигатель, который разгонял аппарат до необходимой скорости. Если двигатель не мог включиться, выполнялась планирующая посадка на заранее выбранной ровной поверхности в районе отцепки. При нормальном запуске двигателя "Х-15" должен был подниматься по баллистической траектории в верхние слои атмосферы, а затем планировать и совершать посадку на поверхности высохшего озера. Суммарная продолжительность полета оценивалась в 10 минут.

Первый "Х-15" был построен в середине октября 1958 года и с завода доставлен на авиабазу Эдвардс. Перевозка ракетоплана сопровождалась рекламной шумихой с активным участием средств массовой информации. Программа испытаний привлекла общественное внимание прежде всего потому, что Советский Союз выиграл "гонку" за первый спутник, и многим американцам казалось, что испытания "космического самолета" станут достойным ответом "русским выскочкам". Второй экземпляр "Х-15" был готов к апрелю 1959 года, а третий — к июню 1961 года.

Нужно отметить, что как раз в то время, 1 октября 1958 года. Национальный консультативный комитет по аэронавтике (NACA) был преобразован в более мощную организацию — Национальное управление по аэронавтике и космосу (National Aeronautical and Space Administration, NASA). К этому управлению переходила и вся программа разработки "Х-15". Таким образом, авиационный проект по факту стал космическим, а пилоты-испытатели получали статус астронавтов.

Впрочем, их и ранее готовили как покорителей космоса. Всего в программе испытаний "Х-15" участвовало двенадцать пилотов: Скотт Кроссфилд, Джозеф Уолкер, Роберт Уайт, Форрест Петерсен, Джон Маккей, Роберт Рашуорт, Нил Армстронг, Джозеф Энгл, Уильям Найт, Уильям Дана, Майкл Адамс и Милтон Томпсон. Многие из них впоследствии успешно работали и по другим программам. Все эти люди отличались личным обаянием и высокой целеустремленностью. Будущие пилоты "Х-15" должны были выполнить две тысячи "полетов" на тренажере, пройти испытания на центрифуге, в термокамерах и барокамерах, а также испытать состояние невесомости в специально оборудованном пикирующем транспортном самолете.

Первый вылет "Х-15" состоялся 8 июня 1959 года. Ракетоплан, пилотируемый испытателем фирмы "Норт американ авиэйшн" Скоттом Кроссфилдом, отделился от бомбардировщика-носителя на скорости 840 км/ч и начал свободный полет. Ракетный двигатель не включался, однако даже при этом машина плохо слушалась пилота, совершив несколько неожиданных разворотов. Лишь собственное мастерство позволило летчику сохранить управление, и через пять минут после отделения Кроссфилд благополучную приземлился на дне высохшего озера. Инженеры учли проявившиеся проблемы, внеся изменения в систему управления, что сделало дальнейшие испытания более безопасными. Второй вылет был выполнен 17 сентября, и на этот раз Кроссфилд на короткое время включил двигатель, развив скорость 2400 км/ч, что в два раза превышает скорость звука.

Первый этап испытаний продолжался с 1959 по 1962 год. Фактически уже тогда удалось решить все задачи, которые ставили перед собой организаторы проекта. Была достигнута скорость около 2000 м/с, высота 75,2 км, получен колоссальный объем научной информации по тепловым процессам и сверхзвуковой аэродинамике. К сожалению, не обошлось без аварий. Пятого ноября 1959 года, во время третьего полета второго опытного образца "Х-15", одна из камер двигателя взорвалась. Скотт Кроссфилд совершил вынужденную посадку; при этом было повреждено хвостовое оперение, и ракетоплан вышел из строя на три месяца. Из-за нерасчетных тепловых напряжений при полетах на максимальную скорость 11 октября и 9 ноября 1961 года у Боба Уайта лопались внешние панели остекления кабины. Тепловое взаимодействие горячих вихрей на передней кромке крыла приводило к деформации обшивки. Подобные неисправности случались и в будущем, но, используя полученный опыт, другие пилоты отрабатывали нештатные ситуации на тренажере.

В 1962 году "Норт американ авиэйшн" получила заказ на доработку некоторых бортовых систем ракетоплана для решения новых задач, а "Комитет Икс-15" разработал программу второго этапа испытаний на период с 1963 по 1967 год. Помимо сбора научной информации она предусматривала попытку освоения скорости в семь звуковых (2320 м/с), достижение высоты полета более 80 км, изучение теплозащитных материалов и даже запуск с борта "Х-15" небольшого искусственного спутника Земли. С целью решения этих задач изменили схему полета: ракетный двигатель запускался сразу же после отделения от носителя и разгонял аппарат до скорости около 1600 м/с; затем наступал период невесомости, когда ракетоплан по инерции двигался к верхней точке траектории; после этого он возвращался в атмосферу, а летчик должен был держать машину строго по заданному курсу планирования.

Новый уровень высоты 76 км был достигнут Джозефом Уолкером уже 30 апреля 1962 года. Поскольку и это был не предел, исследователи составили дополнительную программу, которая предусматривала совершение еще более высотных полетов — выше 80 км, а это практически космическое пространство.

И на этом этапе тоже случались малоприятные происшествия. Десятого января 1962 года Форрест Петерсен совершил аварийную посадку на озере Мад, поскольку у него не включился двигатель. Девятого ноября 1962 года по схожей причине и там же был вынужден приземлиться Джон Маккей, причем у его "Х-15" подломилось шасси, ракетоплан перевернулся и разрушился. Двадцатого апреля 1962 года управляемый Нилом Армстронгом аппарат при возвращении с высоты 63,2 км "отрикошетил" от атмосферы и перелетел территорию базы Эдвардс на 30 км; пилот сумел развернуться и посадить машину в южной части сухого озера, совершив рекордный по длительности полет на "Х-15" — 12 минут 28 секунд.

Неоднократно отказывали вспомогательные силовые установки. К примеру, 29 июня 1967 года у Пита Найта из-за такого сбоя отключилось все бортовое оборудование — авария должна была закончиться потерей ракетоплана, если бы не виртуозное мастерство пилота, который смог благополучно посадить аппарат. Третьего октября 1967 года при проверке характеристик обтекания новых элементов конструкции на скорости 1900 м/с "Х-15", пилотируемый Найтом, чуть не разрушился от аэродинамического нагрева. Позднее Милтон Томпсон писал: "При наборе высоких скоростей физически ощущаешь, как нагревается корпус самолета и его начинает трясти, потому что металл коробится, а иногда в кабине появляются клубы дыма. А ты сидишь и не знаешь, что происходит. Летчикам-испытателям вроде бы не пристало говорить, что они боятся. Но я, скажем так, все время нервничал".