Впереди той волны колонистов, которая двигалась на запад, шли немногие английские торговцы, которые поддерживали контакты с определенными группами индейцев, вынужденных сняться с родных мест. Так, например, индейцы племен делавар и шауни были вытеснены из своих охотничьих угодий вдоль рек Саскуэханна и Делавэр, и в 1730-х годах обосновались в местности около Форкса в Огайо. Джордж Кроган, торговец с Саскуэханны, поставлял необходимые для этого племени товары в то время, когда французы не имели возможности доставлять торговые партии товаров в район верхнего Огайо. Кроган основал торговые фактории в верховьях Огайо, и из этих новых центров торговли он отправлял на запад и северо-запад торговые караваны, груженные английскими товарами. Его торговые агенты доходили до верхнего Майами (Пикауиллани), где превратились в угрозу французам, контролировавшим волок Моми—Майами. Добирались они и до берегов озера Эри, где заключали сделки с верными друзьями французов, индейцами гуронами, на месте нынешнего города Сан-даски, и даже спускались по течению Огайо для торговли с индейцами Иллинойса в местности, которая была французской территорией на протяжении полувека. В 1748 году Кроган нанес еще одно оскорбление французам, когда построил форт и склад для товаров в новом городе на Майами – Пикауиллани, населенном индейцами Майами, покинувшими французов в форте Уэйн. Кроган был не одинок в своих усилиях наладить торговлю в долине Огайо; в этот регион проникли и другие английские торговцы, и к 1748 году англичане смогли заключить договоры о дружбе с индейцами майами, делаварами, шауни, виандотами и отдельными группами ирокезов, переселившихся на реки Мононгахила и Аллегейни и к месту их слияния.

Кроган и Кристофер Джист из Огайской компании содействовали уполномоченным Вирджинии в распространении огнестрельного оружия среди индейцев в качестве подарков от британской короны. Они также участвовали в сооружении двух укрепленных факторий: одной на Мононгахиле и другой – предназначенной для Форкса в Огайо.

В январе 1754 года губернатор Вирджинии Динвиддл отправил строительный отряд в район Форкса на Огайо для возведения там английского форта. Джордж Вашингтон, которому было тогда двадцать два года, повел вслед за строителями отряд численностью 150 солдат-вирджинцев, которому предстояло стать гарнизоном форта; но неподалеку от слияния Уиллз-Крик и Потомака (где расположен ныне город Камберленд, штат Мэриленд) он узнал, что французы уже построили форт Дюкен на месте у Форкса, выбранном англичанами, и что строители, посланные Динвиллем, возвращаются домой.

Двигаясь со своими ополченцами в западном направлении, Вашингтон 28 мая 1754 года застал врасплох и нанес поражение небольшому французскому отряду неподалеку от Грейт-Мидоуз на Камберлендской дороге. Это сражение считается первой схваткой Войны с французами и индейцами. При Грейт-Мидоуз, в нескольких километрах к востоку от сегодняшнего города Юнионтаун, Пенсильвания, Вашингтон со своим небольшим отрядом окопался и ожидал атаки французских сил из форта Дюкен. Спешно построенным земляным укреплениям он дал название форт Несессити. Удар был нанесен 3 июля – 500 французов и 400 индейцев осадили позиции ополченцев. Широкие луга, расстилавшиеся вокруг окопавшихся ополченцев, помешали врагам сойтись в рукопашную, и схватка свелась в основном к перестрелке из мушкетов на дальней дистанции. Боеприпасы и продовольствие у англичан иссякли к концу дня; Вашингтон капитулировал на почетных условиях – его людям было разрешено оставить при себе оружие и строем вернуться в Вирджинию. Это отступление вирджинцев ознаменовало собой очищение территории нынешнего Огайо английским гражданским населением и начало Семилетней войны 1756—1763 годов. Позднее, в ходе Войны с французами и индейцами, на американских полях сражений сходились в схватках армии куда более многочисленные, чем когда-либо раньше. В эти военные действия было вовлечено и много индейских племен, некоторые из которых проявили себя как корыстолюбивые перебежчики, с легкостью менявшие друзей и врагов в соответствии с перипетиями сражений – особенно после 1758 года, когда пересмотренный план военных действий англичан, разработанный лордом Питтом, привел к быстрому сокрушению французских сил. 8 сентября 1760 года английский генерал Амхерст потребовал и получил от губернатора де Водрея капитуляцию Монреаля и с ним всей Канады.

Новая Франция прекратила свое существование, и поток французского оружия индейцам Америки иссяк. Однако многие французские торговцы, по-прежнему остававшиеся в западной глубинке, не желали принять это обстоятельство как данность. В среде своих индейских друзей они разжигали ненависть к англичанам, и, поскольку щедрые дары военной поры больше не поступали, реакция индейцев была быстрой и резкой. На Старом Северо-Западе, в частности, аборигены требовали оружия и боеприпасов; но английские власти ответили им: «Никакого оружия не будет». В ответ на эти слова великий вождь индейцев оттава Понтиак собрал племенной союз индейцев оттава, оджибве, потаватоми, сенека, виандот, майами, кикапу, шауни, делаваров и чиппева, чтобы уничтожить всех англичан на Северо-Западе. Весь 1763 год колонистам пришлось отбивать постоянные нападения индейцев, при этом многие торговые фактории были уничтожены, за исключением Детройта, форта Питт и Ниагары. Форт Питт был построен англичанами в 1758—1761 годах поблизости от Форкса в Огайо, рядом с местом, на котором стоял уничтоженный французский форт Дюкен. В результате схваток и резни в глухих углах северо-западных районов страны англичане за один лишь 1763 год понесли потери большие, чем за какой-либо другой год Войны с французами и индейцами. Но Понтиак был не в состоянии вести организованные, методичные кампании, необходимые, чтобы выиграть полномасштабную войну. После того как англичане организовали переброску дополнительных контингентов и наладили снабжение боеприпасами оставшихся на Западе соотечественников, индейцы стали терпеть поражения, а Понтиак был вынужден искать спасения в Иллинойсе.

В 1765 году правительственные отряды вошли в Иллинойс, чтобы захватить французские города, которые не затронули военные действия в ходе Войны с французами и индейцами. Форт де Шартр, расположенный между индейцами кахокия и каскаския, стал местопребыванием английских властей в регионе Иллинойса. Неконтролируемые торговцы после этого перебрались на запад региона и к 1769 году частным образом построили торговые фактории в нескольких подходящих точках Старого Северо-Запада и распространили область своих торговых партий на территории индейцев сиу к западу от Миссисипи, на район озера Верхнего и на окрестности нынешнего Виннипега. Английское оружие, которое поставляли эти дальнодействующие белые торговцы, смешивалось в индейских селениях с французскими мушкетами и пистолетами, которые на протяжении полустолетия проникали в регион Великих равнин через фактории Ла-Верандри на Ассинибойне, на Иллинойсе и ряд других. Таким образом, на Севере оно конкурировало с оружием, которое поставлялось Компанией Гудзонова залива через свои фактории, куда приходили суда с Гудзонова залива. К этому времени Компания Гудзонова залива стала энергично укреплять влияние на индейские племена, расположенные в отдалении от факторий. В период с 1754 по 1774 год около шестидесяти торговых экспедиций из Гудзонова залива проникли до побережья Северного Ледовитого океана, в район Скалистых гор и южнее Миссури.