Фаги играют центральную роль в наших глобальных экосистемах, влияя на движение биомассы в пищевых цепях и стимулируя разнообразие и эволюционное развитие своих многочисленных микробных хозяев. Однако фаги инфицируют также и бактерии, обитающие в многоклеточных организмах. В 1930 году Феликс д’Эрелль писал, что «действие и противодействие осуществляется не только между этими двумя существами, человеком и бактерией, ибо в столкновение вмешивается и бактериофаг, третье живое существо, и поэтому в уравнение надо ввести третью переменную» (D’Herelle, Smith, 1930). Здесь я познакомлю вас с тем, как фаги, инфицирующие микробы, ускользнули от внимания ученых, будучи, на самом деле, активными действующими лицами в драме инфекционных заболеваний.

Если вы зайдете на английское церковное кладбище, посмотрите надписи на могилах, относящихся к началу или середине девятнадцатого века, как современный человек, вы удивитесь множеству детских могил. Под теми камнями похоронены дети, ставшие жертвами инфекционных заболеваний. Детская смертность в те времена была необычайно высока, а эпидемии инфекционных болезней, несомненно, провоцировались недостаточным питанием и плохими жилищными условиями. Помимо чумы, тифа и холеры, скарлатина зачастую уносила жизни всех детей в семье. Д’Эрелль, когда говорил о треугольнике взаимодействия человека, бактерии и бактериофага, имел в виду двух из этих убийц – холеру и скарлатину. Эти болезни суть порождения микробных вирусов. Д’Эрелль писал вышеприведенные слова в 1930 году, всего через несколько лет после того, как Фробишер и Браун (1927) сообщили о выделении фильтрующегося агента из скарлатинозных штаммов гемолитического стрептококка, бактерии – возбудителя скарлатины. Действующее начало, которое они выделили, могло передавать способность к продукции эритрогенного токсина, которая является отличительным признаком болезнетворной бактерии, штаммам стрептококка, которые сами по себе не вызывали скарлатину. Это свойство сохранялось у потомков обработанных выделенным агентом клеток. Авторы, сами того не зная, описали феномен генной трансдукции и конверсии умеренного фага. Инфицирование фагом и лизогенизация превращает невинный стрептококк в патогенную бактерию. Другими словами, штаммы стрептококков, вызывавшие скарлатину, делали это, потому что были инфицированы фагом-лизогеном. Профаг становился частью наследуемого бактериального генома – происходила конверсия фага.

Когда английский врач Томас Сайденгем в 1675 году впервые описал скарлатину, он охарактеризовал ее как «болезнь, поражающую всю семью сразу, а в особенности детей. Больные ощущают судороги и озноб, как и при других лихорадках. Симптомы, однако, выражены довольно умеренно; но очень скоро вся кожа покрывается мелкими красными пятнами, более плотными, чем при кори, а также более широкими, более красными и менее единообразными. Сыпь держится три-пять дней, а потом исчезает. Поверхностный слой кожи отшелушивается, и отрубевидные чешуйки остаются лежать на поверхности, как овсяные хлопья».

Это описание характерно для легкого течения болезни; это наблюдение не соответствует опустошительным эпидемиям скарлатины, которые бушевали в Европе в девятнадцатом веке. По тяжести это заболевание уместно сравнивали с тифом и чумой – смертельными инфекциями. Эта трансформация заболевания, его превращение в убийцу, сменявшееся периодическими вспышками более мягкой формы, некоторое время мешало эпидемиологическому пониманию скарлатины. Однако сегодня, вооруженные знанием о молекулярно-генетических механизмах, лежащих в основе приобретенной патогенности стрептококковых штаммов, ученые могут дать связное объяснение вариабельности течения ежегодных эпидемий скарлатины. Теперь мы понимаем, как различные штаммы одного и того же вида бактерии могут вызывать целый спектр заболеваний, начиная с тонзиллита или легкого поражения кожи до синдрома, напоминающего токсический шок с омертвением фасций. Патогенез скарлатины – это иллюстрация того, как фаги могут служить катализаторами патогенности бактерий.

Новое поколение техники секвенирования ДНК, которая позволила ученым исследовать метагеномы фагов окружающей среды, является также основой сравнительной геномики. Исследование последовательностей ДНК родственных геномов позволяет изучить филогенетические отношения организмов на уровне последовательностей ДНК в их геномах. Сравнительную геномику можно использовать для исследования геномов близкородственных патогенных штаммов и соотношения геномных последовательностей и фенотипа, например таких фенотипических признаков, как устойчивость к лекарствам или способность вызывать разные типы одного заболевания. Массер и его коллеги (Banks, Beres, Musser, 2002) использовали сравнительный геномный анализ для исследования причин гетерогенности заболеваний, вызываемых различными серотипами стрептококков группы A. Авторы выбрали для исследования три близкородственных штамма бактерии Streptococcus pyogenes: один из них ассоциируется с эпидемиями и заразными инфекциями, второй штамм обладает свойством вызывать синдром токсического шока или некротизирующий фасциит, а третий связан со вспышками острого ревматизма. Ученые обнаружили, что широкий спектр вызываемых этими бактериями заболеваний можно объяснить присутствием разных профагов в их геномах. Более одной десятой генома некоторых штаммов была представлена ДНК фагов, и разный состав профагов играл решающую роль в генетическом разнообразии. Полилизогения различными фагами определяет гетерогенность штаммов стрептококков группы A и в конечном счете их патогенный потенциал (Banks, Beres, Musser, 2002).

Геном патогенной бактерии – это, действительно, ведьмино варево, которое становится вирулентным в результате сочетания его активных ингредиентов. Множество разных профагов, обнаруженных в стрептококках, привносят в эту похлебку разные гены, изменяя силу снадобья и его эффекты. Профаги передают своим хозяевам гены с функциями, которые повышают успешность репликации и передачи в условиях человеческого организма, являющегося хозяином для бактерии. В свою очередь, фаг, как паразит, получает преимущество от успешности своего хозяина, так как этот успех позволяет вирусному геному беспрепятственно размножаться в составе бактериального генома. Обсуждаемые гены усугубляют вызываемые стрептококками заболевания; они включают в бактериальный геном гены, кодирующие экзотоксины, которые вызывают катастрофические изменения в иммунной системе больного, становясь причиной лихорадки, шока и других тяжелых симптомов, так же как гены, повышающие шансы бактерий на выживание в организме больного перед лицом его иммунного ответа. Естественный отбор действует на стрептококки и вирусные (фаговые) гены, которые включены в ДНК бактерии. Действие естественного отбора приводит к появлению у разных штаммов различных фенотипов и способности вызывать заболевания разной степени тяжести. Важно отметить, что в организме одного и того же больного присутствуют стрептококки, обладающие высокой и низкой патогенностью. Иногда эти бактерии становятся причиной эпидемий. В девятнадцатом веке, как и сегодня, очевидна изменчивость природы и тяжести заболеваний, вызываемых стрептококками группы A. Природа каждой эпидемии зависит от преобладания того или иного штамма бактерии; и не всегда самым успешным оказывается наиболее патогенный штамм. Как вид мы должны быть благодарны природе за то, что естественный отбор действует на патогенные популяции без оглядки на их патогенность как таковую. Естественный отбор способствует выживанию генов, кодирующих признаки, которые могут наследоваться с наибольшей вероятностью. Эти гены могут ассоциироваться с приобретением повышенной вирулентности, но так происходит далеко не всегда. Вирусы и микробы, с которыми мы сосуществуем и совместно развиваемся, не всегда развиваются в направлении максимальной вирулентности, но они не отказываются от нее, если вирулентность обещает высокий успех репликации и более эффективную передачу новым хозяевам. В этих случаях у микробов и вирусов одна цель, и они получают от своих отношений одну и ту же награду.