междисциплинарной проблемой, объектом внимания инфекционистов, психиатров, эпидемиологов, невропатологов, педиатров, терапевтов.

Патогенез и патологоанатомическая картина. Открытие прионов позволило ввести новое обозначение вызываемых ими заболеваний – «прионные болезни», в основе которых лежат незначительные, лишь пространственные изменения клеточного прионного белка. Это уже новый вид размножения. В результате соединения одной молекулы инфекционного прионного белка (PrPSc) с одной молекулой клеточного (нормального) прионного белка (PrPс) в молекуле последнего происходят пространственные изменения. Это пространственное изменение приводит к тому, что молекула такого белка становится инфекционной по формуле: PrPSc + PrPс = 2 PrPSc. Следовательно, инфекционный прионный белок не синтезируется заново, а накапливается исключительно за счет превращения нормального клеточного белка в инфекционный. Причем инфекционный прион проявляет высокую устойчивость к ультрафиолетовому свету, проникающей радиации, переваривающему действию некоторых ферментов и к повышенной температуре. А это уже далеко идущие прогнозы пессимистического характера для человечества в целом.

Энцефалопатия губкообразная – зоонозная медленная инфекционная болезнь, характеризующаяся поражением центральной нервной системы и абсолютной летальностью. Основные морфологические признаки связаны с губкообразным перерождением внешних мембран клеток серого вещества мозга под воздействием возбудителя.

Учитывая уникальность прионных болезней с генетической и инфекционной точки зрения, С. Прузинер (1991) предложил современную концепцию патогенеза спонгиоформных трансмиссивных энцефалопатий. Согласно этой концепции человек может быть инфицирован прионами двумя способами: а) наследственная передача в соответствии с законами Менделя (аутосомнодоминантный тип наследования); это наследование последовательное, через предварительную генную ауторепликацию инфекционного агента; б) трансмиссия инфекционного агента алиментарным или ятрогенным путем.

Следовательно, прионные заболевания являются одновременно и инфекционными, и наследственными болезнями. Они могут иметь спорадическое распространение, хотя наиболее вероятно, что инфекция была приобретена одним из двух ранее указанных способов.

Передача прионных энцефалопатий определяется тремя факторами: дозой инфекта, путем инфицирования, видовым барьером. Доза инфекционного агента, полученная хозяином, зависит от количества ткани инфекта и его вирулентной способности. Однако при повторной экспозиции существует риск кумулятивного эффекта.

По степени значимости путей инфицирования они распределяются в следующей последовательности:

– интрацеребральный;

– интравенозный;

– интраперитонеальный;

– подкожный;

– оральный.

Значимость дозы и пути поступления инфекта при инфицировании прионами характеризуют эксперименты, которые показали, что доза, необходимая для заражения прионами мышей при оральном пути, должна быть в 200 000 раз выше, чем при интрацеребральном.

Экспериментальные исследования показали, что при различных способах введения патогенных прионов (в брюшную полость, желудок и др.) инфекционный агент сначала появляется в клетках лимфоретикулярной системы миндалин, тимуса, лимфатических узлов и особенно селезенки, локализуясь прежде всего в B-клеточных зонах. Дифференцированные B-лимфоциты принимают участие в нейроинвазии прионов.

В случаях алиментарного заражения прионы в пейеровых бляшках тонкой кишки проникают через клеточные мембраны во внутренние структуры лимфоидных клеток. Оттуда в дальнейшем они попадают в лимфатические узлы, селезенку, миндалины и другие органы иммунной системы, где, очевидно, идет частичная репликация прионов. Из этих органов прионы по нервам достигают ближайших аксонов, здесь уже может происходить их значительная репликация. По мере накопления прионы продвигаются по направлению к спинному, а затем головному мозгу. Патологические изменения в мозге появляются на 25-й неделе с момента инфицирования, а клинические – с 34-й недели. Хотя все пораженные органы содержат до 10 млн инфекционных единиц на 1 г, однако, за исключением головного мозга, в органах не обнаруживается никаких патологических изменений.

В эксперименте показано, что репликация прионов может происходить как в нейронах, так и в глиальных элементах. Астроциты и другие глиальные клетки, возможно, играют ключевую роль в патогенезе прионной инфекции.

При внутрицеребральном внедрении в организм животных прион-протеина PrPSc он начинает избирательно накапливаться в мозге, транспортировка PrPс и PrPSc осуществляется вдоль аксонов. Подобно другим протеинам, изоформа прион-протеина PrPSc проходит внутрь клетки через фиссуры, находящиеся на поверхности, накапливаясь в клетке. Накопление PrPSc происходит в структурах вторичных лизосом, содержащих фигуры миелина, богатые фосфолипидами. После повреждения лизосом и гибели клетки прионы заселяют другие клетки. Внутриклеточное накопление PrPSc в головном мозге проявляется спонгиоформной дистрофией нейронов, гибелью нервной клетки и реактивным астроцитозным глиозом, что и определяет нейроморфологию прионных заболеваний.

Нейропатология прионных болезней человека характеризуется 4 классическими микроскопическими признаками: а) спонгиозными изменениями;б)потерей нейронов; в) астроцитозом; г) формированием амилоидных бляшек.

Макроскопически во всех случаях прионных энцефалопатий отмечено незначительное уменьшение массы головного мозга, в отдельных наблюдениях отмечена умеренная атрофия извилин, главным образом у лиц с пролонгированным течением заболевания.

При микроскопии выявляют спонгиформную энцефалопатию с наличием множества овальных вакуолей (спонгиоз) в нейропиле серого вещества конечного мозга. Вакуоли от 1 до 50 мк в диаметре в виде единичных или групп, разделенных на участки, могут выявляться в любом слое коры мозга. Вакуоли могут сливаться в микроцисты в диаметре до 200 мк и более, в силу чего существенно искажается цитоархитектоника коры.

Вакуолизация также может выявляться в цитоплазме больших нейронов коры головного мозга.

Спонгиозные изменения нейропиля и вакуолизация цитоплазмы нейронов помимо коры выявляется по ходу всех полей аммоновых рогов, зубчатой фасции, в области подкорковых ядер, таламусе и коре мозжечка. Вовлечение в патологический процесс мозжечка является наиболее характерным проявлением этой болезни, хотя степень спонгиоза в нем очень вариабельна.

Обусловленные прионами спонгиоформные изменения постоянно сопровождаются уменьшением числа нейронов различных отделов коры, преимущественно страдают нейроны III – VI слоя. В сохранившихся нейронах выявляется вакуолизация цитоплазмы, некоторые нейроны сморщены, гиперхромны.

Как правило, степень выпадения нейронов коррелирует с выраженностью спонгиоформных изменений и соответствует длительности заболевания.

Изменения в нейронах сочетаются с пролиферацией клеток астроглии, в астроцитах обнаруживают различные дистрофические изменения, начиная с вакуолизации цитоплазмы и кончая появлением тучных форм с последующим клазматодендрозом.

Вакуолизация и поражение нейронов сопровождаются грубой вакуолизацией, полным коллапсом коры головного мозга в виде нерегулярно искаженного каркаса глиальной ткани с небольшими вкраплениями сохранившихся нейронов. В базальных ганглиях и таламусе гибель нейронов может сочетаться с глиозом и атрофией. Выраженные дистрофические изменения, вплоть до гибели зернистых клеток и клеток Пуркинье, наблюдаются в мозжечке.

Характерным морфологическим признаком прионных энцефалопатий является наличие прион-протеиновых (PrP) бляшек, которые обычно видны как округленные эозинофильные структуры. Как правило, количество, локализация и даже микроскопические признаки бляшек варьируют при различных формах и типах прионных энцефалопатий. Такие бляшки характерны для болезни куру, реже они встречаются при спорадической и семейной болезни Крейтцфельдта – Якоба, но очень часто (более 70 %) при ее новой форме – варианте, развивающемся в случаях заражения от крупного рогатого скота, больного губчатым энцефалитом. В единичных наблюдениях их описывают при семейной фатальной бессоннице.

Клиника прионных болезней зависит от нозологической формы.

Классификация. В настоящее время у человека известны две группы заболеваний, вызываемых прионами: а) спонгиоформные трансмиссивные энцефалопатии; б) спонгиоформный миозит с прионассоциированными включениями.