Инсулин – это гормон, вырабатываемый поджелудочной железой и играющий важную роль в управлении нашим метаболизмом. От него зависит уровень содержания глюкозы в крови. Если уровень глюкозы вырастет выше допустимого, это приведет к опасным для организма последствиям. Поэтому нам и нужен инсулин, который вовремя этот уровень способен понижать.

Сахарный диабет – это группа метаболических заболеваний, при которых поджелудочная железа не вырабатывает достаточно инсулина, или организм не может эффективно использовать вырабатываемый инсулин, или и то и другое вместе. Как следствие, у пациента повышается уровень глюкозы в крови, что приводит к серьезному повреждению многих систем организма. Диабет – одна из основных причин слепоты, почечной недостаточности, инфарктов, инсультов, сердечно-сосудистых заболеваний и необходимости ампутаций нижних конечностей. Почти полмиллиарда человек на планете сегодня страдают от сахарного диабета. По данным Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет входит в список самых частых причин смертей во всем мире[86]. Из-за отсутствия терапии (по разным причинам, но чаще всего это недоступность квалифицированной медицинской помощи для жителей многих развивающихся стран) диабет все еще имеет высокую смертность[87].

Медики выделяют сахарный диабет первого и второго типа[88]. И хотя причины их различны (и вклад в них наследственных факторов, кстати, тоже), в обоих случаях применяется инсулинотерапия – искусственное введение в организм белка инсулина.

Диабет – одно из самых изучаемых за историю человечества заболеваний. Первые записи о нем можно найти в работах за полторы тысячи лет до начала нашей эры. И на протяжении тысячелетий этот диагноз был гарантированным смертным приговором отложенного действия. Но в январе 1922 года все изменилось. 14-летний Леонард Томпсон, тяжело больной пациент из клиники Торонто, стал первым человеком, получившим экспериментальный препарат – очищенный инсулин, выделенный из поджелудочной железы коровы. Потребовалось еще немного времени, чтобы подобрать правильную дозу, но в итоге все получилось – показатели подростка из критических приблизились к нормальным. Создателям препарата – Бантингу и Бесту – понадобился еще год, чтобы отработать методику, рассчитать дозы, подготовить все необходимые материалы. И представить свои результаты медицинскому обществу. А уже в 1923 году немецкая фармацевтическая лаборатория первой в мире получила лицензию и запустила массовое производство такого инсулина. Потребность в препарате была огромна, и вскоре к производству присоединились лаборатории по всему миру[89].

Долгое время человека выручали именно животные: драгоценный инсулин получали из поджелудочной железы свиней или коров (а в экспериментах рассматривали даже инсулин собак и китов). Но это решение, к сожалению, было не идеальным. Почему же?

Для ответа на этот вопрос нам нужно опуститься на уровень генетики. Итак, гены – это рецепты, по которым клетка готовит блюда – то есть белки. В процессе трансляции молекулярные механизмы клетки переводят генетический текст на язык аминокислот. Триплет (или кодон) – три генетические буквы – однозначно определяет одну аминокислоту (или знак окончания чтения – стоп-кодон). Из аминокислот выстраивается цепочка белка.

Многие наши гены (и ген, кодирующий инсулин, в том числе) очень похожи на гены свиньи. Похожи, но не идентичны: в мРНК человеческого инсулина на 88-й позиции стоит буква Г (гуанин), а в мРНК свиньи на 88-й позиции – буква А (аденин). Здесь поможет рисунок. Казалось бы, всего одна буква! В главе про избыточность генетического кода (глава 1.5, в которой неудачно обращались со словами) говорилось, что не всякие мутации вообще приводят к замене аминокислоты. Но в данном случае замена произошла очень неудачно: в результате вместо аминокислоты треонин молекулярные механизмы прочтут и добавят к растущей белковой цепи аминокислоту аланин[90]. Но и замена одной аминокислоты на другую могла бы быть не столь страшной – в конце концов некоторые аминокислоты достаточно похожи по своему поведению в составе белков. Но не в этом случае – треонин и аланин различаются по своим свойствам[91], и потому такая замена приводит к изменению молекулы. Получается, из-за совсем небольшой разницы, буквально в одну букву, свиной инсулин стал по форме отличаться от инсулина человеческого. А форма белка связана с его возможностями исполнять свою функцию. В общем, свинье ее инсулин подходит, а вот человеку уже не очень.

Чтобы лучше понять, как форма влияет на функцию, вообразите конструктор лего. Вот две его детальки. Одна отлично входит в пазы второй. А теперь мысленно у первой детали вместо круглых штырьков поставьте квадратные. Но у второй все еще останется разъем под круглые. Теперь ваши детали или не соединятся вообще, или потребуют больших усилий сжатия, чтобы соединиться хоть как-то. Белки стыкуются друг с другом и с различными веществами – лигандами – так же, как детали лего. Измени форму паза у одного – и вот уже второй не сможет в нее пристыковаться совсем или же будет делать это с большими сложностями. А значит, не будет создан или верно реализован некий микромеханизм. Очередная биологическая «шестеренка».

Чужеродный инсулин организму может очень не понравиться: у части пациентов при долговременном приеме животного инсулина бывают кожные реакции, развивается системная гиперчувствительность и даже инсулинорезистентность[92]. Инсулин от других животных подходит нам еще меньше свиного: различие между бычьим и человеческим инсулином составляет уже не одну, а три разные аминокислоты, а с инсулином овец – четыре[93]. Короче говоря, наше тело хотело бы видеть инсулин человеческий и торговаться оно не согласно.

Поэтому с развитием науки за дело взялись генные инженеры и биотехнологи. В начале 1980-х на рынок поступил первый инсулин человеческий генно-инженерный (он же рекомбинантный, он же биосинтетический) и очень скоро показал свои явные преимущества перед привычным животным инсулином. Новый ГМ-инсулин быстрее всасывался при подкожном введении, у пациентов снизилась частота побочных реакций, вызываемых инсулинотерапией – уменьшилось количество случаев аллергии на препарат и развития инсулинорезистентности[94]. Теперь спасителями человека стали не коровы и свиньи, а… бактерии! Хорошо знакомая нам всем кишечная палочка. Палочка-выручалочка биотехнологов. И как же это у нее получилось?

Мы уже сказали, что инсулин – это белок, а теперь посмотрим на его молекулярную структуру поближе. Итак, молекула инсулина состоит из двух белковых цепей, одна из которых содержит 21 аминокислоту (А-цепь), вторая чуть побольше – 30 аминокислот (В-цепь). Для белка это достаточно мало, поэтому аминокислотную последовательность обеих цепей смогли определить еще в 1950-х. Кстати, инсулин стал самым первым в мире белком, последовательность которого установили ученые[95][96].

Информация о том, как выглядит инсулин, поместилась в текст одного не очень длинного гена, который расположен на