Во время Великой Отечественной войны возглавлял 4-е управление НКВД. Судоплатов участвовал в организации минирования стратегических объектов на случай сдачи Москвы, в организации диверсий против немецких войск на Кавказе, в стратегических радиоиграх с немецкой разведкой. Руководил деятельностью на оккупированной немецкими войсками Западной Украине партизанского отряда специального назначения Дмитрия Медведева, который служил базой для известного разведчика Николая Кузнецова.

Совместно с сотрудником НКВД В.Н. Ильиным разработал план покушения на Гитлера группой Игоря Миклашевского. Разработанный НКВД план ликвидации Гитлера заключался в том, что проживающие в Берлине и сотрудничавшие с НКВД влиятельный польский князь и политик Януш Радзивилл и любимейшая актриса фюрера Ольга Чехова должны были, используя контакты и влияние в высших германских кругах, обеспечить доступ к Гитлеру для покушения на него. Покушение должны были осуществить агенты, заброшенные в Германию и находившиеся в Берлине в подполье. Руководство группой поручалось Игорю Миклашевскому, чемпиону Ленинграда по боксу в среднем весе (1941), участнику ВОВ, сотруднику НКВД.

Игорь Львович Миклашевский (1918–1990) как спортсмен, хорошо владеющий немецким языком, попал в поле зрения разведки. Его вербовкой в конце 1941 г. занимались офицеры НКВД В.Н. Ильин и П.А. Судоплатов. Миклашевский согласился на выполнение «специального» задания в тылу врага и в 1942 г. прошёл соответствующее обучение, предположительно в разведшколе, расположенной в городе Слободском недалеко от Кирова. В декабре 1942 г. были инсценированы его побег через линию фронта и сдача в плен. Он прошёл тщательную проверку, в ходе которой выяснилось (как и было предусмотрено «легендой») его родство с Всеволодом Блюменталь-Тамариным, что явилось дополнительным свидетельством искренности его поступка.

В конце 1941 г. супруги Блюменталь-Тамарины, жившие в занятом немцами дачном кооперативе неподалёку от Истры, добровольно ушли с отступившими от Москвы немецкими войсками. Уже в феврале 1942 г. начались регулярные выступления Блюменталь-Тамарина по радио, предположительно из Киева, в которых он со всем своим актёрским мастерством, имитируя голос Сталина, призывал советских солдат сдаваться, а население — сотрудничать с захватчиками. Одновременно он был назначен немецкими властями главным режиссёром Киевского русского драматического театра, возобновившего работу вскоре после оккупации города. Поставил пьесу А. Корнейчука «Фронт», переделав её в злую сатиру на Красную армию под названием «Так они воюют…».

Родство с Блюменталь-Тамариным сыграло свою роль. Проведя несколько месяцев в лагерях для военнопленных и вступив для получения доверия у немцев в так называемую «Русскую освободительную армию» генерала Власова, Игорь поселился в Берлине в квартире, выделенной немецкими властями супругам Блюменталь-Тамариным. Однако на его сообщение о реальной возможности убить Гитлера во время посещения им одного из спектаклей с участием О. Чеховой, а заодно и второго человека рейха — Германа Геринга, из Москвы был получен отрицательный ответ. Как пишут П. Судоплатов, В. Карпов и Э. Бивер, Сталин засомневался в целесообразности первоначального плана покушения на Гитлера, опасаясь, что в случае успешного исхода операции Германия может попытаться заключить сепаратный мирный договор с союзниками и оставить СССР в одиночестве. Покушение на Гитлера было отменено на самом высоком уровне.

С 1944 г. Судоплатов — начальник группы, затем отдела «С», который занимался агентурной разведкой по атомной проблематике. С 1950 г. — начальник Бюро № 1 МГБ СССР, в ведении которого была подготовка диверсий на важных объектах противника в случае войны. По указанию руководства принимал активное участие в организации и осуществлении ряда тайных убийств, в том числе епископа Теодора Ромжи и Александра Шуйского. После смерти Сталина Судоплатов был назначен заместителем начальника Первого главного управления (разведка за границей) МВД, в мае 1953 года — начальником нового, 9-го (разведывательно-диверсионного) отдела МВД СССР. Награждён тремя орденами Красного Знамени, орденом Ленина, орденом Суворова 2-й степени, орденом Отечественной войны 1-й степени, двумя орденами Красной Звезды, медалями, знаком «Заслуженный работник НКВД». 21 августа 1953 г. генерал-лейтенант Судоплатов был арестован как «пособник Берии» по обвинению в заговоре. Симулировал помешательство и до 1958 г. находился в Ленинградской специальной психиатрической больнице. 12 сентября 1958 г. Военной коллегией Верховного суда СССР был приговорён к 15 годам заключения.

Приведём текст приговора Павлу Судоплатову:

«Сов. секретно. Приговор:

Именем Союза Советских Социалистических Республик Военная коллегия Верховного Суда Союза ССР в составе: Председательствующего Костромина, членов: Романова и Симонова, при секретаре Афанасьеве, в закрытом судебном заседании, в гор. Москве, 12 сентября 1958 г. рассмотрела дело по обвинению: СУДОПЛАТОВА Павла Анатольевича, 1907 г. рождения, уроженца гор. Мелитополь, УССР, с высшим юридическим образованием, не судимого, бывшего работника МВД-НКВД СССР, генерал-лейтенанта, в преступлении, предусмотренном ст. ст. 17-58-16 УК РСФСР.

Предварительным судебным следствием установлено, что Судоплатов, находясь длительное время на руководящей работе в центральном аппарате органов государственной безопасности, активно способствовал изменнику Родины Берия и его ближайшим сообщникам в проводимой ими вражеской деятельности. В 1941 г., в первые дни после вероломного нападения гитлеровской Германии на Советский Союз, Берия, подготавливая государственный переворот, втайне от Советского правительства предпринял попытку установить связь с Гитлером. С этой изменнической целью Берия через болгарского посла в СССР Стаменова пытался вести переговоры с Гитлером, предлагая ему уступить фашистской Германии Белоруссию, Украину, Прибалтику, Карельский перешеек, Бессарабию и Буковину. Тайные переговоры о территориальных уступках и о порабощении советских людей по поручению Берия вёл лично подсудимый Судоплатов. Выполнение изменнического поручения Берия Судоплатов длительное время скрывал и лишь в августе 1953 г. после его вызова рассказал об этом.

До начала Великой Отечественной войны Судоплатов по поручению Берия создал и возглавил так называемую особую (специальную) группу из числа работников, особо доверенных Берия лиц. Заместителем к Судоплатову вначале был назначен Церетели, а затем Эйтингон (оба осуждены). В задачу особой группы входило выполнение совершенно секретных заданий Берия, в частности тайно похищать неугодных ему граждан и уничтожать их без суда и следствия…

Установлено, что Берия и его сообщники, совершая тяжкие преступления против человечности, испытывали смертоносные, мучительные яды на живых людях. Подобные преступные опыты имели место в отношении большого количества людей, приговорённых к высшей мере наказания, и в отношении лиц, неугодных Берия и его сообщникам. Специальная лаборатория, созданная для производства опытов для проверки действия яда на живом человеке, работала под наблюдением Судоплатова и его заместителя Эйтингона с 1942 по 1946 год, которые от работников лаборатории требовали ядов, только проверенных на людях. Предъявленное Судоплатову обвинение в ходе судебного следствия подтверждено свидетельскими показаниями и письменными документами, имеющимися в деле…