Вот почему эффективное лечение болезни Альцгеймера должно основываться на том, чтобы склонить чашу весов в сторону синаптобластической сигнализации.

Рис. 6. APP-коннект. Как вы видите, существует множество факторов, способствующих нарушению баланса и развитию болезни Альцгеймера.

В ходе последующих экспериментов мы постарались выявить факторы (помимо нетрина-1 и бета-амилоида), способствующие достижению данного результата. Оказывается, что APP реагирует, т. е. подвергается прямому и непрямому воздействию, с несколькими десятками молекул. Важно отметить, что все они связаны с болезнью Альцгеймера: эстрогены и тестостерон, гормон щитовидной железы и инсулин, воспалительная молекула NF-kB и «молекула долголетия» сиртуин SirT1 (активируется ресвератролом, веществом, содержащимся в красном вине), витамин D и др. – влияют на рецепторы APP и то, на сколько фрагментов он будет разрезан. А еще сюда относятся сон, стресс и многое другое.

Эти факторы кажутся довольно разнородными, однако все они служат своего рода рычагом болезни Альцгеймера. Подобно Архимеду, желавшему перевернуть Землю, крошечные молекулы и иные факторы переворачивают мир внутри нас, заставляя APP уничтожать синапсы и нейроны или, наоборот, питать их.

Звучит довольно сложно, но такова суть дела. А чего вы ждали от процессов, происходящих в самой замысловатой и таинственной системе во вселенной – в человеческом мозге? Хотя можно взглянуть на происходящее как на рабочий цех.

Например, пекарню. Владелец рассчитывает доход от продажи выпечки и кондитерских изделий, проценты по вкладам и другие поступления. Этих средств должно хватать на оплату труда, закупку продуктов и материала, аренду помещения и т. д. Достаточно ли у пекарни средств, чтобы заплатить за электричество, если духовка будет работать шесть или семь дней в неделю? Чтобы нанять двух-трех ассистентов? А не пора ли отремонтировать старую духовку, установить дополнительный прилавок, покрасить облупившийся потолок или отправить на пенсию старого пекаря, который в последнее время путает градусы Цельсия и Фаренгейта?

Точно так же наш мозг постоянно анализирует поступающую и исходящую информацию, в какие структуры направить свои ресурсы, что заменить и что уничтожить. У него есть примерно один квадриллион энергии – именно столько нужно для работы синапсов. Когда приходит время сформировать воспоминание или освоить навык, ему нужно усовершенствовать старые синапсы или создать новые. Это требует энергии, строительных материалов, активности и других факторов. Каждый фактор имеет рецептор зависимости, который выступает в роли бухгалтера, учитывающего поступления: рецептор тестостерона, рецептор витамина D и др. отслеживают, как часто они активировались. Рецепторы зависимости сообщают свой статус APP, главному финансовому сотруднику. Мы выяснили, что APP является главным рецептором зависимости, реагирующим не на один единственный сигнал, а интегрирующий сигналы из разных источников. Он суммирует их и решает: хватит ли полученных средств на поддержание работы синапсов. Если да, значит, можно приступить к ремонту и расширению. APP посылает двух «агентов», знаменитый спасительный дуэт, наших старых добрых друзей: sAPPα и αCTF. В результате мозг бросает все силы на рост и поддержание синапсов. Но если главный финансовый сотрудник APP решает, что доход недостаточен, он дает задание разрушительному квартету: sAPPβ, бета-амилоиду, Jcasp и C31 провести синаптическое сокращение штатов в одном или нескольких участках мозга.

У молодых людей эти два процесса – синаптический рост и разрушение – пребывают в состоянии динамического равновесия. В период обучения происходит формирование и укрепление синапсов. Когда мы что-то забываем (марку машины, которая вчера стояла у подъезда дома), синапсы, воплощавшие – часто на короткий срок – данное воспоминание, распадаются, чтобы превратиться в синапсы, кодирующие более важную информацию. Активность «созидание-разрушение» пребывает в балансе, позволяя нашему мозгу хранить ценные данные и избавляться от мусора.

Однако с возрастом возникает нехватка компонентов, необходимых для роста и поддержания работы синапсов: гормонов, питательных веществ и др. Воспринимающие их рецепторы информируют APP о дефиците. За дело берется квартет, ведь мозг не в состоянии содержать такую гигантскую сеть синапсов, и начинается стратегическое, хорошо скоординированное сокращение штатов.

Это может выглядеть ужасно – что хорошего в потере нейронов и синапсов? но подобное сокращение не имеет сугубо патологическоий характер. Как заметил мой коллега доктор Алексей Куракин, «болезнь» Альцгеймера в большинстве случаев это даунсайзинг (уменьшение размера) обширной и очень важной синаптической сети. В каком-то смысле «массовое увольнение» полезно для мозга, ведь происходит следующее: мозг сохраняет только необходимые для жизни функции, чтобы не тратить энергию и ресурсы на формирование ненужной памяти. Между воспоминанием о том, как говорить (дышать или регулировать температуру тела) или о том, что было во вчерашней серии «Друзей», мозг выбирает первое. Таким образом, дорогие сердцу и часто повторяющиеся программы – рабочие навыки, хобби – попадают в категорию «свежей памяти».

Именно это состояние мы называем болезнью Альцгеймера. Конечно, какое утешение людям, страдающим данным заболеванием, знать, что их мозг сделал отчаянный «выбор» между жизненно важными функциями и иными способностями – памятью, мышлением, пониманием и представлением – тем, что делает нас людьми. Но такова суть дела. Если ваш главный «финансовый сотрудник» APP получает от рецепторов зависимости информацию о дефиците гормонов, витаминов, питательных веществ и других молекул, необходимых для поддержания существующих синапсов и формирования новых (новых воспоминаний), он запускает программу синаптического даунсайзинга. Согласно корпоративной философии «принят последним – уволен первым» сначала стираются свежие воспоминания, затем – более ранние. Самые ранние воспоминания уходят последними. Вот почему люди с болезнью Альцгеймера помнят свое детство восьмидесятилетней давности лучше, чем то, что было час назад. Синапсы, контролирующие жизненно важные функции, например дыхание, обычно сохраняются. А в конце, как облегчение, наступает смерть.

Тот факт, что на APP влияет множество молекул, повышая риск развития болезни Альцгеймера, не просто послужил основой программы ReCODE. Он объясняет, почему один единственный препарат – одобренный и экспериментальный – не может остановить, тем более обратить вспять ухудшение когнитивных функций при данном заболевании. Фармацевтические компании напоминали кровельщиков, которых пригласили починить крышу, поврежденную градинами размером с бейсбольный мяч. Вот они заделали одну дыру. Возможно, залили ее смолой, чтобы не проникала дождевая вода. Но между тем остальные тридцать пять дыр никуда не делись, и дом продолжает заливать.