Дело в том, что белки BRCA1 и BRCA2, кодируемые соответствующими генами, являются важными элементами упоминавшихся выше систем репарации (так и хочется написать «реставрации») ДНК в клетках. Повреждение BRCA-генов и белков, которые они кодируют, приводит к тому, что качество копирования ДНК в клетке снижается и в ней (даже в отсутствие каких бы то ни было внешних мутагенов) начинают накапливаться все новые и новые мутации. Такая же связь между повреждениями в генах белков, ответственных за репарацию ДНК, и геномной нестабильностью была позднее отмечена и в других злокачественных опухолях.

В биологической системе, однако, нестабильность дает преимущества лишь до определенного момента. Механизмы контроля, обеспечивающие постоянство генома, в опухолях часто нарушены, но не разрушены полностью, иначе раковые клетки просто погибали бы. Злокачественные клетки способны выжить с большим количеством генетических нарушений, чем обычные (о причинах подобной живучести будет сказано дальше). Но и их способность адаптироваться к нарушениям небесконечна.

В результате размышлений над тем, как соотносятся генетическая нестабильность и выживание раковых клеток, у ученых родилась идея — усилить генетическую нестабильность в опухоли до такого уровня, когда она окажется несовместима с выживанием клетки. Как упоминалось выше, за восстановление ДНК в норме отвечают несколько молекулярных путей, частично дублируя и подстраховывая друг друга. Один из них обусловлен белками, которые кодируются генами BRCA, и уже нарушен в этом типе раковой опухоли, а что произойдет, если выключить там же еще один механизм репарации? Например, тот, что связан с белком PARP и отвечает за «починку» одноцепочечных разрывов ДНК?

Оказалось, что если на раковую клетку, в которой нарушен BRCA, дополнительно воздействовать веществом, блокирующим PARP, то уровень ошибок в геноме становится настолько высоким, что клетка погибает. Это явление получило название «синтетическая летальность». По отдельности ни нарушение BRCA-механизма, ни блокировка (ингибирование) PARP не причиняют раковой клетке заметного вреда, но действуя вместе — «синтетически» — они ее разрушают. При этом нормальным, здоровым клеткам подобное лечение вредит меньше традиционной химиотерапии. Интересно, что эффект PARP-ингибиторов можно усилить, умеренно прогревая опухоль. При температуре 41–42° увеличивается деградация (разрушение) белка BRCA2, восстановление ДНК в раковых клетках идет все хуже, и эффект от лечения будет сильнее.

Новый класс лекарств на основе ингибиторов PARP недавно был одобрен для терапии раков, ассоциированных с мутациями BRCA, и показывает высокую эффективность при лечении больных.

В этой главе мы узнали, что рак — болезнь генома, причиной которой, как правило, становятся мутации в определенных генах — онкогенах и онкосупрессорах, а следствием — общая нестабильность генома, проявляющаяся в том, что во многих (хотя и не во всех!) раковых клетках наблюдается большое количество точечных мутаций и хромосомных перестроек. Причины, вызвавшие эту генетическую трансформацию, могут быть самыми разными — физическими, химическими, биологическими.

Мутации в онкогенах и онкосупрессорах могут передаваться по наследству, формируя наследственную предрасположенность к некоторым формам заболевания, но на долю «наследственных» раков приходится не больше 5–10 % болезней. Основной причиной ракового перерождения являются все-таки собственные соматические мутации, приобретенные человеком в течение жизни, а не «плохие» гены, унаследованные от предков. Но если семейная история позволяет предположить наследственную склонность к раку, следует сделать генетический анализ.

Классический пример наследуемого онкологического заболевания — рак молочной железы и яичников у женщин — носительниц мутаций в генах BRCA. Белки, кодируемые этими генами, в норме отвечают за один из путей восстановления ДНК при случайных поломках. Нарушение функций белков BRCA приводит к тому, что в геноме начинают накапливаться новые и новые повреждения, он становится нестабильным. В последние годы наметился прорыв в лечении этого типа злокачественных опухолей. Новый подход — использование PARP-ингибиторов, предполагает, что если в раковой клетке одновременно заблокировать несколько путей репарации ДНК, то это позволит довести число генетических ошибок до такого высокого уровня, что он окажется несовместим с выживанием опухоли.

Но вместе с новыми знаниями появились и новые вопросы. Пусть рак — это всегда нарушение генома, но почему не всякое нарушение генома — рак? Мы разобрались с белком BRCA1. А как работают белки других онкогенов и онкосупрессоров?

Ответы на вопросы о связи нарушений в геноме с нарушениями в основных процессах жизнедеятельности клетки и о перспективах новых методов лечения мы будем искать в следующих главах книги.

ЧТО ПОЧИТАТЬ

• «Геном человека: как это было и как это будет» — статья Петра Старокадомского и Павла Натальина о расшифровке генома человека, опубликованная на сайте «Биомолекула»:

https://biomolecula.ru/articles/genom-cheloveka-kak-eto-bylo-i-kak-eto-budet

• «Опасное копирование» — статья Кирилла Стасевича на сайте «Наука и жизнь» о репликации ДНК как естественном источнике мутаций, в том числе и для рака:

https://www.nkj.ru/news/30951/

• Генетическое тестирование при раке (страница Национального института рака США, на английском):

https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/genetic-testing-fact-sheet

• «Рак молочной железы с семейной историей» — статья Анны Петренко о BRCA-генах и раке груди, опубликованная на сайте «Биомолекула»:

https://biomolecula.ru/articles/rak-molochnoi-zhelezy-s-semeinoi-istoriei

Несмотря на появление множества новых таргетных препаратов от рака, основными методами лечения злокачественных опухолей продолжают оставаться хирургическое вмешательство, лучевая (радио) терапия и традиционная химиотерапия. Лечение рака — это, увы, «совсем не сахар». Из-за множества побочных эффектов химиотерапии многие считают, что «химия» — хуже рака, лечение — опаснее, чем сама болезнь. Нельзя назвать эту мысль совсем уж ложной. Действительно, бывают случаи, когда назначение «химии» нецелесообразно из-за очень преклонного возраста пациента или наличия тяжелых сопутствующих заболеваний, и тогда врачи ищут другие способы воздействия на опухоль. Однако в большинстве случаев применение лекарственных препаратов этой группы способно значительно усилить эффект от операции и сдержать развитие неоперабельных форм рака. Чтобы разобраться в механизме действия химиотерапии и причинах ее побочных эффектов, нам придется понять, как устроен клеточный цикл. Кроме того, мы поговорим о лекарствах нового поколения — действующих более деликатно, чем традиционная химиотерапия, и блокирующих деление раковых клеток на уровне сигнальных путей.