Фердинанд вернулся в Кастилию в июле 1507 года из Неаполя, и немногочисленной армии оказалась достаточно, чтобы подавить открытое сопротивление; однако королю все же пришлось пойти на уступки, чтобы утихомирить враждебные настроения. Он управлял Кастилией до самой смерти — до января 1516 года. В восточные владения назначили наместников; ресурсы Кастилии подкрепляли международные амбиции короля, который обратил свое внимание на Наварру (ту захватило войско под командованием герцога Альбы) и на Северную Африку, где испанцы заняли ряд портов, чтобы обезопасить себя от нападений.

После смерти Фердинанда неуправляемое и самовластное дворянство вернулось к междоусобным войнам, интригам и заговорам, игнорируя либо вовсе отрицая власть короны. Предвидя такое развитие событий, Фердинанд назначил кардинала Сиснероса регентом для поддержания хотя бы видимости закона и порядка. Кризис выявил в полной мере сомнительность баланса сил в стране. С 1515 года, когда в Брюсселе дон Карлос был объявлен совершеннолетним, по июнь 1517 года, когда новый король отправился в Испанию, сохранялись два центра власти: Сиснерос — в Кастилии и дон Карлос и его советники — в Брюсселе. Сиснеросу пришлось справляться с многочисленными проявлениями недовольства: он попытался создать постоянную полицию, чтобы поддерживать закон и порядок в королевстве и искоренить злоупотребления, возникшие по причине политического вакуума, но столкнулся с противодействием местной знати, Брюсселя и таких городов, как Бургос, представители которого в кастильском парламенте требовали больших свобод.

Династическая неопределенность сопровождалась чередой неурожаев с 1502 года, голодом 1506 года, вспышкой чумы в 1507 году; сельскую Андалусию в 1508 году опустошила саранча. Впервые, чтобы прокормить население Кастилии, пришлось импортировать большие объемы злаков из Фландрии, Франции, Северной Африки, с Сицилии и даже из Турции. Затем рекордный урожай злаков 1509 года обвалил цены, что привело к банкротствам купцов, разорению крестьянских хозяйств и массовой миграции сельского населения в города. Волнения в сельской местности сопровождались недовольством горожан, которых не устраивало, что Бургос владеет монополией на экспорт шерсти высшего качества на северные рынки, приговаривая остальных к полунищему существованию. Такой была сцена, на которую осенью 1517 года вступил представитель «чужого народа и чужого языка».

«Дон Карлос, милостью божьей король Кастилии, Леона, Арагона, обеих Сицилии, Иерусалима, Наварры, Гранады, Хаэна, Валенсии, Галисии, Майорки... Ост- и Вест-Индии... правитель Бискайского залива...» после смерти отца в 1507 года стал графом Фландрии, законным правителем Нидерландов и Франш-Конте; всего семнадцать титулов с указанием соответствующих владений. Коронация в 1515 году прошла в зале заседаний парламента в герцогском дворце в Брюсселе, его первой столице, куда он вернулся сорок лет спустя, чтобы произнести свою прощальную речь и отречься от огромной империи, «где никогда не заходит солнце».

Рожденный и воспитанный при бургундском дворе Марии и Максимилиана, в духовном и политическом центре Священной Римской империи, он не знал ни кастильского языка, ни любого другого, на котором говорили на полуострове, и изъяснялся лишь по-французски. В окружении фламандских советников он прибыл в Ларедо (Сантандер), один из северных портов Кастилии, которые росли и процветали благодаря увеличению торговых оборотов с Фландрией и Северной Европой. С самого начала новый король пренебрегал опытом таких людей, как кардинал Сиснерос, которые служили Кастилии в трудные времена после смерти его бабушки. Что касается матери короля, доньи Хуаны, все еще королевы и сеньоры Кастилии, он навещал ее в Тордесильясе, только чтобы убедиться, что, заточенная в башне с видом на реку Дуэро, она надежно изолирована от политических интриг. Отвергнутая и забытая миром, брошенная отцом, мужем и сыном, Хуана дожила до семидесяти шести лет и умерла в 1555 году, за шесть месяцев до отречения ее сына от престола в Брюсселе. Инфант Фердинанд, младший брат короля, рожденный и воспитанный в Кастилии, знакомый с обычаями, традициями и языком страны, был тайно похищен и посажен в Сантандере на корабль, направлявшийся во Фландрию, где он едва ли мог найти поддержку, чтобы угрожать власти Карлоса.

Жадность и высокомерие свиты фламандского и бургундского короля вызвали разочарование и недовольство жителей Кастилии, которые дали выход чувствам в недвусмысленных выражениях, когда король впервые встретился с кортесами в Вальядолиде в феврале 1518 года. Никто не оспаривал его право на кастильский трон, однако королю твердо напомнили, что он должен признавать законы и свободы королевства и править в соответствии с завещанием Изабеллы, которое недвусмысленно запрещало принимать иностранцев на государственную службу; что он — лишь «приглашенный, и только поэтому его подданные делят с ним доходы и служат ему вместе со своими людьми, когда бы их к тому ни призвали». Карлоса заставили выучить кастильский и напомнили, что Хуана все еще является королевой и правительницей Кастилии, а также предложили позволить его младшему брату, первому в очереди на трон, вернуться в Кастилию: ведь пока король не женился и не обзавелся наследником. Карлос признал правомерность требований и, так сказать, в награду за покладистость, получил субсидию в размере 600 000 дукатов на ближайшие три года.

Затем он отправился в Сарагосу, чтобы встретиться с кортесами Арагона и выслушать новые требования. Восемь месяцев ушло на то, чтобы получить признание и 200 000 дукатов от Арагона. В феврале 1519 года по дороге в Каталонию Карлос узнал о смерти дедушки, императора Максимилиана. Престол Священной Римской империи оказался вакантным; король поспешил в столицу Каталонии, чтобы принять присягу перед парламентом и получить дополнительные средства для достижения новой цели — наследовать трон империи.

Кандидатура дона Карлоса, возможно, была наилучшей. Семь немецких выборщиков ранее дали обещание его деду, покойному императору, а наследные владения Габсбургов и герцогов Бургундских в Центральной Европе наделили Карлоса значительным преимуществом перед главным конкурентом — Франциском I, королем Франции. Однако в конечном счете решающим фактором стали деньги; выборщиков и их советников требовалось как следует умаслить, а Карлос I, король Кастилии, был вполне кредитоспособен, и банковские дома Генуи и Аугсбурга помогли получить их голоса. И 28 июня 1519 года Карлос I, король Кастилии, наследовал трон деда, престол Священной Римской империи, под именем Карла V.

Новость застала его в Барселоне. Поездка в Германию представлялась обязательной. Из Франции пришли предостережения об интригах Франциска I, который затеял политический альянс с Генрихом VIII, королем Англии, против Карлоса. Парламентские дискуссии задержали короля в Барселоне до конца года, а в начале 1520 года он поспешил через Арагон в Кастилию за средствами для поездки в Германию. Посетив свою мать в Тордесильясе, он последовал в Сантьяго-де-Компостела в королевстве Галисия, где, нарушая все традиции, в конце марта созвал кастильские кортесы в надежде получить дополнительные средства и отправиться в путь из Ла-Коруньи. Однако прежде чем обсуждать королевский пансион, кортесы выдвинули собственные требования. Подкуп и угрозы не помогли, и Карлосу пришлось снова созывать кортесы в Ла-Корунье, куда делегаты из Саламанки и Толедо приезжать отказались. Через двадцать два дня споров с перевесом в один голос было решено выделить королю 400 000 дукатов. Забыв всякую осторожность, будучи уверен в незыблемости своего положения, дон Карлос отбыл в Дувр, оставив в Кастилии в качестве наместника своего старого учителя Адриана Утрехтского. Из Англии, где он с Генрихом VIII подписал соглашение против Франциска I, он отправился в Ахен, в город Карла Великого, где 23 октября 1520 года был провозглашен императором.