Исследование показало, что повышенный уровень холестерина – это не единственный виновник сердечно-сосудистых заболеваний, а статины способны лечить за счет своего противовоспалительного действия.

Тем не менее даже после этого реакция кардиологического сообщества оказалась неоднозначной. Предполагалось, что продемонстрированное в ходе исследования снижение количества сердечных приступов у людей с якобы нормальным уровнем холестерина за счет приема статинов может указывать на недостаточно строгие нормы уровня холестерина. Возможно, американцам следует стремиться к еще более низким показателям. Таким образом, в результате этого исследования были изменены рекомендации по профилактической кардиологии во всем мире, и врачи стали стремиться к еще более низкому уровню холестерина у своих пациентов.

Ридкер признал, что полученные им результаты лишь косвенно указывают на роль воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Проведенное им исследование не позволяло определить, в какой степени польза от приема статинов объяснялась снижением уровня холестерина, а в какой – снижением воспаления. Оно не было предназначено для ответов на эти вопросы. Это был промежуточный результат, отправная точка для проведения крупномасштабного клинического испытания на людях специального противовоспалительного препарата, который никак не влияет на уровень холестерина или другие факторы риска, помимо воспаления. Только так можно было окончательно проверить роль воспаления в развитии болезней сердца. В случае успеха такой эксперимент подтвердил бы биологическую модель, основанную на забытой за последнее столетие гипотезе, и сыграл свою роль в радикальном изменении современной медицинской практики.

Ридкер объединился с Либби, чтобы обсудить стратегии проведения такого клинического испытания. Нужно было привлечь тысячи добровольцев и потратить десятки миллионов долларов на проверку концепции, которая, как считали многие кардиологи, имела мало отношения к фактическому лечению пациентов. В 1980-х годах в проигнорированной раннее статье Либби о цитокине IL‑1β отмечалось, что он может играть важную роль в воспалительных механизмах, приводящих к развитию атеросклероза. IL‑1β побуждает эндотелиальные и другие клетки выделять цитокины, такие как IL‑6. IL‑6, в свою очередь, стимулирует дополнительную выработку CRP в печени. Исследования Ридкера показали, что уровень CRP и IL‑6 в крови может предсказать риск инфаркта и инсульта. Любопытно, что у людей с вариантами генов, которые снижают активность IL‑6 и тем самым системное воспаление, наблюдается пониженный риск сердечно-сосудистых заболеваний. В своем новом эксперименте Ридкер и Либби хотели сосредоточиться не на CRP, а на цитокинах верхнего уровня, таких как IL‑1β, молекулах, находящихся на вершине пищевой цепи. Борьба с ними представляла бы собой целенаправленную атаку на воспалительные процессы, сопровождающие болезни сердца. Ученые сосредоточились на препарате под названием канакинумаб – антителе, используемом для лечения редких воспалительных заболеваний, таких как ювенильный артрит, который блокирует цитокины IL‑1β.

В 2011 году Ридкер начал набирать пациентов для участия в масштабном рандомизированном контролируемом исследовании под названием The Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) («Исследование эффективности противовоспалительного препарата канакинумаб в профилактике тромбоза»), финансируемом фармацевтической компанией Novartis. В исследовании приняли участие более десяти тысяч пациентов, которые перенесли сердечные приступы в прошлом и все уже принимали высокие дозы статинов. Несмотря на это, у них наблюдался повышенный уровень CRP, и они были определены как «воспаленная» группа пациентов. Исследование CANTOS поставило перед собой цель проверить, можно ли с помощью канакинумаба добиться снижения риска повторных инфарктов и инсультов в этой группе пациентов в течение четырех лет.

Когда работа началась, многие предсказывали, что шансы на успех будут невелики. Противовоспалительные препараты для лечения артрита никогда не применялись у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Идея казалась интуитивно нелепой, несмотря на накопленные за годы работы научные данные в ее поддержку. Коллеги предупреждали Ридкера, что он ставит на карту свою карьеру, но его не останавливала перспектива провала гипотезы. Ученый считал, что наука прежде всего и заключается в том, чтобы задавать важные вопросы, независимо от результата. Иначе какой вообще смысл проводить эксперименты?

Исследование CANTOS было разработано и проведено в соответствии со строгими стандартами. В 2017 году оно показало миру, что снижение уровня IL‑6 и CRP примерно на 40 % (без изменения уровня холестерина ЛПНП или других факторов риска, таких как диабет и гипертония) с помощью канакинумаба привело к уменьшению риска сердечных приступов, инсультов и смерти пациентов в результате сердечно-сосудистой патологии на 15 %. Кроме того, удалось добиться снижения риска развития неконтролируемой боли в груди, требующей неотложной медицинской помощи. Эти результаты вызвали широкий резонанс и были освещены в национальных и международных СМИ.

Впервые удалось получить убедительные доказательства того, что за счет снижения одного лишь воспаления можно добиться улучшения прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, что воспаление является причиной этих болезней.

В данном исследовании также был выявлен дозозависимый эффект. Пациенты получали низкую, среднюю либо высокую дозу препарата. Низкая доза не давала особого эффекта, средняя была более эффективной, а высокая доза давала наилучшие результаты. Таким образом, было наглядно показано, что степень подавления воспаления определяет пользу терапии у отдельных пациентов.

Либби, Ридкер и другие ученые постепенно выстроили убедительную картину. Маловероятно, что канакинумаб быстро попадет на рецептурные бланки врачей в кардиологических клиниках. Этот препарат малоизвестен, дорого стоит, а также, подобно большинству биологических препаратов, подавляющих иммунную систему, связан с периодическими инфекционными осложнениями. Между тем вся ценность исследования CANTOS заключалась в том, что открылся новый путь для профилактики и лечения болезней, распахнулись доселе крепко-накрепко запертые двери. Была убедительно доказана важная роль воспаления в развитии атеросклероза у человека, подтвердив не только три десятилетия кропотливого научного труда, но и ранние эксперименты Рудольфа Вирхова. Спустя более 150 лет после первой лекции Вирхова о роли воспаления в сердечно-сосудистых заболеваниях, данные, которые он всегда отстаивал, наконец подтвердили его идеи.

Вскоре начались и другие исследования. Колхицин, противовоспалительный препарат из растения под названием крокус осенний, веками использовавшийся древними греками и египтянами от отеков суставов, показал свою потенциальную пользу и при болезнях сердца. В его основе лежит ряд противовоспалительных механизмов, в том числе подавление активности инфламмасомы NLRP3 и, как следствие, выработки IL‑1β и других цитокинов. Кроме того, он изменяет аномальные движения иммунных клеток, как правило связанных с подагрой и болезнями сердца, в ответ на цитокины. Хотя колхицин обычно используется непосредственно для лечения подагры, все больше данных указывают на то, что этот препарат также снижает риск и неблагоприятных сердечно-сосудистых заболеваний у людей с больным сердцем. В 2020 году крупное рандомизированное контролируемое исследование, в котором приняли участие более пяти тысяч пациентов, показало, что риск сердечно-сосудистых событий был значительно ниже у тех, кто получал колхицин в малых дозах, по сравнению с группой, принимавшей плацебо.

Воспаление не заменяет собой