В ходе этой экспедиции, в 1732 году, геодезист Гвоздев и подштурман Федоров на боте плавали в Беринговом проливе, впервые в истории достигли берегов Аляски, открыли острова в проливе и высаживались на них.

Как обер-секретарь Сената, Кирилов горячо поддержал предложения капитан-командора Беринга об улучшении положения народов Сибири, о развитии в восточных регионах империи железоплавильного дела, производства смолы, что позволило бы в «судовом строении довольствоваться без нужды», об улучшении положения казаков, несущих службу в Восточной Сибири и на Дальнем Востоке, о заведении скотоводства и землепашества в Охотском крае и на Камчатке. Одновременно Беринг предлагал послать большую экспедицию для разведывания путей от дальневосточных форпостов России — Охотска и Камчатских острогов — к берегам Японии, а также для изучения акватории океана к востоку от Камчатки и поиска там неизвестных земель.

При деятельном участии Кирилова предложения Беринга были рассмотрены в различных государственных учреждениях. Кирилов сочинил проект «о тамошних местах и пользах» и о том, «что ныне иного и ближнего пути, как чрез Охотск, нет, с показанием довольных резонов». Этот проект он вручил генерал-прокурору графу П. И. Ягужинскому, «ибо иного случая при дворе не имел». Доклад генерал-прокурора оказался удачным, и проект был одобрен императрицей Анной Иоанновной. Ягужинский «в Сенате объявил Ее императорского величества конфирмацию», после чего, по словам Кирилова, «о учреждении в добрый порядок и о умножении людьми, и о заводе хлеба и скота, и о прочем в Охоцке и на Камчатке действительно зачало возымелось». В мае 1731 года правительство приняло решение об улучшении управления Дальним Востоком, и в частности Охотским краем и Камчаткой. В эти отдаленные регионы России были посланы плотники, кузнецы, слесари, судостроители и флотские штурманы. Но еще год потребовался Кирилову, чтобы добиться принятия правительством еще одного важного решения — об организации 2-й Камчатской экспедиции: для изучения Сибири, пути вдоль ее северного побережья, Камчатки и северных районов Тихого океана.

Академик Г. Ф. Миллер, участник экспедиции, впоследствии писал:

«Главнейшим двигателем этого дела был сенатский обер-секретарь Иван Кирилович Кирилов, великий патриот и любитель географических и статистических сведений. Он был знаком с капитаном Берингом, который вместе с двумя своими лейтенантами Шпанбергом и Чириковым изъявил готовность предпринять второе путешествие. Кирилов составил записку о выгодах, которые могла из того извлечь Россия, и присоединил притом другие предложения о расширении русской торговли до Бухарин и Индии, что потом подало повод к возникновению известной Оренбургской экспедиции, которою он сам начальствовал и при которой он умер в 1737 году».

Так что 2-я Камчатская экспедиция Беринга, беспрецедентная по составу участников и обширности районов, где проводились исследования, одна из важнейших по своим научным результатам среди экспедиций, организованных Россией в XVIII веке, состоялась во многом благодаря И. К. Кирилову.

В 1720-х годах начались переговоры старейшин племен западных казахов (Младшего жуза), очень страдавших от набегов джунгаров, о добровольном их переходе в русское подданство. В 1726 году хан Абулхаир повторно обратился от имени старейшин Младшего жуза о принятии казахского народа в количестве 40 тысяч кибиток «под протекцию» России. Согласие правительства было дано в 1731 году; 18 октября 1731 года стрейшины Младшего жуза во главе с Абулхаиром присягнули на подданство Российской империи. В следующем году подданными России стали каракалпаки и часть Среднего жуза.

В связи с этими событиями Кирилов подготовил и представил (в 1733 году) проекты по обеспечению безопасности новых подданных России и всей российской юго-западной границы, а также по установлению прочных торговых связей с Индией и странами Средней Азии. Для достижения этих целей он предложил соорудить новую русскую крепость в устье реки Ори, притока Яика (теперь река Урал), а для быстрейшего заселения нового города — разрешить всем русским, бухарским, хивинским, ташкентским, индийским и другим купцам свободно селиться в нем; чтобы казахи, каракалпаки и башкиры свободно посещали город, — отвести в нем каждому народу особые слободы и дома, построенные в соответствии с их нравами и обычаями, возвести в городе каменные мечети, открыть школы и специальные дома для приема приезжающих в город ханов.

В 1734 году Кирилов подал в Сенат еще один документ — о новых подданных России, казахах и каракалпаках. Он выразил надежду, что наконец прекратятся набеги казахов на русские границы и на караваны русских купцов, направлявшиеся в страны Средней Азии. В качестве гарантии миролюбия новых российских подданных необходимо, по его мнению, сооружение не только города-крепости на реке Ори, но и ряда крепостей по рекам Лику и Самаре. Город на Ори необходим и «для отворения свободного с товарами пути в Бухары, в Водокшан, в Балх и Индию». Путь через эту крепость и через владения казахов и каракалпаков будет более надежным и безопасным, нежели путь в Индию через Астрахань, Хиву и Бухару. Эти новые крепости и военные укрепления помогут обеспечить спокойствие и в башкирских землях. Для хозяйственного освоения природных богатств в Башкирии следует развивать добычу илецкой соли, слюды, разработку месторождений медных и железных руд.

Проекты Кирилова 1 мая 1734 года получили одобрение правительства и императрицы, а самому ему было поручено организовать специальную экспедицию и, возглавив ее, отправиться в Башкирию для выполнения всех предложенных мероприятий. Кирилов был произведен в чин статского советника с окладом 3 тысячи рублей в год. По врученной ему инструкции он должен был построить в устье реки Ори город-крепость и привлечь туда как можно больше русских и иностранных купцов, ремесленников. Сразу по завершении строительства города предписывалось отправить «малый караван с товарами прямо в Бухарию и куда можно далее». Кроме того, ему поручалось организовать поиск месторождений золота, серебра и других полезных ископаемых в башкирских, киргиз-кайсацких (казахских) и каракалпакских владениях.

Статский советник немедленно приступил к организации экспедиции. Он наметил включить в ее состав офицеров армии и флота, военных инженеров, геодезистов, архитектора, математика-астронома, ботаника, священника, переводчика, канцелярских работников, боцманов, матросов, капралов, солдат, рабочих; 75 человек нашлись в Петербурге, остальные — в Москве.

Указом от 7 июня 1734 года новому городу, который планировали построить в устье реки Ори, присвоили наименование Оренбург и предоставили его будущим жителям широкие привилегии. Подлинник указа, завернутый в парчу с золотыми кистями и шнурами, был вложен в серебряный и вызолоченный ковчег, который 15 июня Кирилову вручила сама императрица во время данной ему по этому поводу аудиенции. В тот же день он выехал в Москву. Через две недели Петербург покинул экспедиционный отряд во главе с поручиком П. С. Бахметевым.

Упорно добивался Кирилов назначения в экспедицию «ученого священника». Ему сообщили 2 сентября 1734 года, что в ее состав определен представленный из московской Славяно-греко-латинской академии «к посвящению в попы школы риторики ученик Михайло Ломоносов». Кирилов, вероятно, познакомился с учеником, так как сообщил в Синодального правления канцелярию, что «тем школьником по произведению его во священство будет он доволен». Но через два дня кандидатура Ломоносова отпала, так как тот сознался: он не сын холмогорского попа, как называл себя вначале, а сын крестьянина. В экспедицию согласился отправиться ученый священник одной из московских церквей Антипа Мартианов Лямин.