Эту ДНК секвенировали множество раз. Практически все, что известно о геноме отдельного человека, — это данные клеточной линии NA12878. Поэтому она стала золотым стандартом. Как прежде все метрические измерения было принято сверять с эталоном килограмма и эталоном метра, которые хранились под герметичными стеклянными колпаками в сейфах Международного бюро мер и весов в предместье Парижа, так сейчас практически все лаборатории геномики в мире используют в качестве эталона геном этой женщины. Можно купить пробирку с ДНК линии NA12878, — поэтому проект и называется «Геном в бутылке», — чтобы использовать ее как образец для сравнения. В нашей лаборатории геном секвенируют дважды в месяц для определения качества работы — чтобы убедиться, что точность секвенирования у нас не снижается. Секвенируя NA12878, мы знаем наверняка, чего ожидать на каждом участке генома; любые отличия от известной последовательности следует считать ошибками. Пусть Уотсон, Вентер и Стойческу составили первую в истории тройку людей, чьи геномы были секвенированы, но женщина, обозначенная как NA12878, безусловно, обладательница самого секвенируемого человеческого генома в мире, она опережает всех остальных с огромным отрывом. Видя ее «имя», я часто задаюсь вопросом, жива ли еще эта женщина. Прошло 40 лет со времени ее простого бескорыстного поступка, когда она подарила образец своей крови исследовательскому проекту. И если жива, то известно ли ей, какую важную роль в науке она играет?

За последнее десятилетие применение новой технологии секвенирования перешло из области фантастики в реальность, а затем и в рутинные клинические исследования. Она изменила лицо генетики — это настоящее чудо, что мы до нее дожили. За долгие годы работы врачом я видел слишком много детей с умственной отсталостью или другими комплексными проблемами здоровья, которые, возможно, объяснялись генетическими причинами. Иногда нам удавалось поставить диагноз по совокупности внешних признаков. Однако чаще всего мы проводили доступные нам анализы, заглядывали в базы данных или даже обращались в Тератологический клуб (глава 7) — и все-таки оставались ни с чем.

В связи с этим существовало целое направление литературы по медицинской генетике, посвященное эмпирической оценке рисков заболеваемости. Идея состояла в том, чтобы обследовать семьи, в которых родился ребенок с данным заболеванием, а затем смотреть, что происходит с другими детьми, рожденными в той же семье, — попросту пересчитать количество больных и здоровых детей и определить процентное соотношение. Тогда, если нам попадется ребенок с тем же заболеванием, можно использовать эти цифры, чтобы оценить вероятность заболевания у его будущих братьев и сестер. Так, для умственной отсталости этот риск оценивался разными авторами по-разному, но чаще всего в пределах 5–10 %. 10 %-ная вероятность, что у следующего ребенка будет серьезная проблема, ставит в сложнейшую ситуацию большинство семей, которым предстоит решить, стоит ли рожать еще: это не очень высокая вероятность, но не такая уж и низкая. Так нужно ли испытывать судьбу? Возможно, пройдет немало времени, прежде чем вы узнаете, появятся ли признаки умственной отсталости у следующего ребенка.

Теперь наши возможности ставить правильные диагнозы значительно выросли — не потому, что мы стали лучше выполнять свою работу, а потому, что теперь у нас есть новые, куда более совершенные инструменты. Если взять, например, детей, которым уже был сделан хромосомный анализ, то старыми методами удавалось поставить верный диагноз лишь у одного ребенка из 20 детей с умственной отсталостью. Теперь (по крайней мере в наиболее тяжелых случаях) эта доля приближается к 50 %, а для некоторых групп она даже выше. Что еще лучше, достаточно распространены случаи, когда мы можем сказать, что заболевание ребенка вызвано мутацией, возникшей de novo, то есть отсутствующей у обоих родителей. Это добрая весть для семьи, так как означает, что вероятность возникновения того же заболевания у других детей невелика.

Однако она все же не равна нулю, потому что существует такое явление, как мозаицизм. Мозаика на полу — это сочетание разноцветных плиток; по аналогии мозаичным носителем мутации называется тот, у кого присутствует сочетание разных видов клеток — одни из них с мутацией, другие — без. Как мы убедились в главе 3, в некотором смысле мы все представляем собой мозаику, потому что во время клеточных делений часто происходят ошибки. Обычно это не влечет за собой ощутимых последствий, если не считать крошечной доли ошибок, ведущих к развитию рака. Однако если мутация происходит при одном из первых клеточных делений после зачатия, то у человека может оказаться заметная доля мутантных клеток, способных вызвать симптомы наследственного заболевания. Обычно эти симптомы не столь тяжелые, как если бы мутация присутствовала в каждой клетке, и могут распространяться только на одну часть тела. Если заболевание поражает кожу, то мозаичность можно определить просто на глаз. В подобных случаях на коже часто наблюдаются выделяющиеся полосы, которые образуют характерный закрученный узор вдоль линий Блашко, то есть линий, вдоль которых мигрируют делящиеся клетки в ходе развитии эмбриона[59].

Мутация, произошедшая вскоре после зачатия, может не выходить за пределы маленькой локальной группы клеток где-то в организме. Если такой участок мутантных клеток находится у родителя в семенниках или яичниках, возможно неоднократное образование мутантных сперматозоидов или яйцеклеток, а значит, неоднократное рождение больных детей даже несмотря на то, что при анализе крови родителей не обнаруживается никаких признаков мутаций. Такие случаи называются гонадным мозаицизмом: мозаичный состав присущ гонадам (семенникам или яичникам). Вероятность, что второй ребенок родится больным, может быть достаточно низкой, если большинство клеток гонады несут две нормальные копии гена, или, напротив, такой же высокой, как если бы все клетки организма родителя были мутантными.

На практике редко бывает так, чтобы из-за гонадного мозаицизма в семье рождалось больше одного больного ребенка, — мне доводилось видеть лишь единичные случаи, — но из этого следует, что мы не можем со стопроцентной вероятностью гарантировать здоровье следующего ребенка даже тогда, когда заболевание первого обусловлено генетической мутацией, которую мы не смогли выявить у родителей.

Однако вы можете спросить, почему, если столь многим из наших пациентов требовалась генетическая диагностика, она так плохо удавалась нам раньше. На то существует ряд различных причин. Некоторые из наблюдаемых в наши дни заболеваний были открыты только недавно благодаря возможности экзомного секвенирования. Прогресс идет настолько быстрыми темпами, что, если при секвенировании экзома мы не получаем ответа на вопрос, лучшее, что мы можем сделать в качестве следующего шага, — это подождать около года и повторно проанализировать исходные данные. За это время удивительно часто происходят новые открытия, проливающие свет на данные, которые мы не сумели прояснить в первый раз, так что, вполне возможно, получится поставить диагноз через год.