В Иркутск вернулись уже в конце ноября, пришлось ожидать, когда покроется льдом Лена. Там Элиза Христиани простилась с Муравьёвыми и другими спутниками, с которыми так сдружилась за время путешествия. Женщины всплакнули. Лиз отправилась в Казань. Екатерина Николаевна была уверена, что они обязательно ещё увидятся, в Петербурге или во Франции. Муравьёву обещали отпуск за границу для лечения. Но Екатерина Николаевна и Лиз виделись в последний раз.

Экспедиция Муравьёва была исполнена глубокого смысла. Он принял для себя окончательное решение о занятии устья Амура и упразднил Охотский порт с переводом всех служб в Петропавловск.

Стоит сказать о том, что поездка всего отряда обошлась в 12 000 рублей. Все эти расходы Муравьёв оплатил из своего денежного содержания, не беря из казны никаких командировочных ни на себя, ни на подчинённых, на что имел полное право. Когда Перовский узнал о тратах генерал-губернатора, он доложил царю, и тот разрешил возместить Муравьёву понесённые расходы. Генерал от предложенного вознаграждения категорически отказался, посчитав это за личную обиду.

После возвращения он слёг. Мучительное путешествие не прошло бесследно для организма, ослабленного кавказской малярией. Екатерина Николаевна не отходила от постели мужа и вместе с лечащим врачом сумела его выходить.

В ноябре 1850 года она вместе с мужем поехала в Петербург, где Муравьёв доложил высшим государственным лицам о результатах своей поездки. Он был единственным в истории России сановником такого ранга, который лично осмотрел все земли Сибири и всё восточное побережье и с полным правом мог сказать: «Я там был».

Жене генерал-губернатора ещё не раз пришлось совершать вместе с мужем путешествия, отнимавшие и силы, и здоровье.

В 1853 году Муравьёву наконец разрешили съездить за границу на лечение. Екатерине Николаевне тоже требовалось поправить здоровье.

По совету врачей они поехали в Мариенбад, потом совершили поездку по Франции, Италии, Бельгии, Германии, Испании, нигде не задерживаясь. Состояние здоровья обоих было таким, что в письме брату Валериану Муравьёв сетовал: «Катенька моя всё прихварывает, то лихорадкою, то другими недугами; ей здешний климат вовсе не способствует, а потому, если не поедем обратно, то уедем куда-нибудь в глушь, где бы можно было и жить с нашими малыми средствами; на этот случай я храню мою заграничную штатскую одежду, которой будет достаточно на первый случай». Тем не менее в положенный срок генерал-губернатор был на месте. Рука не поднялась у него написать прошение об отставке по болезни.

Первый сплав по Амуру прошёл под непосредственным руководством Муравьёва в 1854 году. Екатерина Николаевна не смогла тогда быть рядом с мужем вместе из-за болезни, но, поправившись, выехала встречать его из Иркутска на Лену. Она добралась почти до Якутска, где наконец увиделась с мужем.

Зато во время второго сплава на следующий год она была рядом. Муравьёву удалось провести оба сплава без осложнений с соседним государством. Он установил дружеские отношения с китайским амбанем (губернатором), они обменялись дарами. Екатерина Николаевна от души смеялась над китайским подарком – двумя свиньями, хрюканье которых раздражало спутников генерал-губернатора во время плавания. Предшественник Муравьёва уж точно трудоголиком не был, потому и пребывала Сибирь в дремотном состоянии. Николай Николаевич себя не щадил, работал на износ. Нервы его порой бывали на пределе, и он иногда срывался на подчинённых. Министр внутренних дел Перовский остерегал Муравьёва: «Здесь распространяют слухи о Вашей вспыльчивости, которая будто бы выходит из дозволенных границ; о поспешности, с которой Вы осуждаете людей, прежде чем имели время их узнать или даже выслушать». Он учил генерал-губернатора: «… действовать сколь возможно осмотрительнее, хладнокровнее, без шума, отдаляя поводы к нареканиям и жалобам». Это были мудрые советы, и основания для них имелись.

Например, когда баржа есаула Петра Александровича Медведева села на мель и отстала от флотилии во время сплава по Амуру, задерживая весь караван, разъяренный Муравьёв приказал оставить офицера на берегу одного, обрекая его на голодную смерть. Екатерина Николаевна тайно от мужа уговорила подполковника Михаила Семёновича Корсакова спрятать есаула на дежурном баркасе. Через неделю Муравьёв успокоился, и есаул приступил к своим обязанностям. Генерал-губернатор сделал вид, что ничего не помнит.

Шла Крымская война. Боевые действия велись и на востоке. В Петропавловске маленький гарнизон успешно отразил атаку соединённой англо-французской эскадры и сбросил в море вражеский десант, превосходивший по численности защитников. Муравьёв, опасаясь, что при новом нападении усиленной эскадры противника гарнизон на Камчатке не сможет устоять, приказал камчатскому военному губернатору Василию Завойко перебросить защитников Петропавловска и их семьи в устье Амура.

По прибытии на Амур генерал-губернатор узнал, что англо-французская эскадра высадила десант в Де-Кастри, но русских там не застала. Союзники, разграбив всё, что можно, удалились. Муравьёв был крайне возмущён тем, что казаки и артиллеристы, находившиеся в соседнем Мариинском посту, предпочли отсидеться, а не вступить в схватку пусть даже с многократно превосходившим противником.

Обладая соответствующими правами в военное время, генерал-губернатор приказал арестовать их начальника, казачьего офицера Алексея Константиновича Имберга, и расстрелять его. Для есаула уже готовили могилу, разогревали кострами землю. Спасла офицера Екатерина Николаевна, которая уговорила мужа не делать этого. Казаков снова отправили в Де-Кастри искупать свою вину в случае появления там неприятеля, назначив им командиром сопровождавшего Муравьёвых казачьего офицера Гавриила Дмитриевича Скобельцына.

В Мариинском посту состоялись переговоры Муравьёва с китайскими представителями. Когда пришло время возвращаться в Иркутск, Екатерина Николаевна подарила Скобельцыну на память золотую цепочку и велела передать для солдат всех домашних животных, находившихся в её хозяйстве, в том числе и хрюкающий подарок амбаня.

Когда происходила торжественная встреча Муравьёва с защитниками Петропавловска, среди героев находился и несчастный десятилетний мальчик-кантонист, которому во время боя осколком оторвало правую руку. Никакого пособия от правительства, несмотря на ходатайство Василия Степановича Завойко, ребёнок не получил. Жена губернатора взяла его под свою опеку, дала денег, помогла семье мальчика.

Возвращаться по Амуру было нельзя, река могла начать покрываться льдом. На американском парусном барке «Пальметто» за двадцать суток добрались до Аяна, а затем по печально знакомому тракту выехали в Иркутск.

Возвращаясь, Муравьёв взял с собой некоторых участников кругосветного плавания на фрегате «Паллада», в том числе и уже известного своими романами Ивана Александровича Гончарова. Писатель вспоминал, что жена генерал-губернатора «отличалась гуманностью, добротой и простотой. Она избегала пользоваться его выдающимся положением в Сибири и со своей стороны не заявляла никаких претензий на исключительное внимание подвластных мужу лиц».