Первой конечной точкой исследования было возникновение нового перелома позвонка. Вторичной конечной точкой считались переломы костей периферического скелета и перелом бедра. Данные по переломам позвонков составляли с учетом рентгенограмм, сделанных в начале исследования и хотя бы единожды после. Введение деносумаба подкожно дважды в год в течение трех лет значительно снижало риск позвоночных, невертебральных и переломов бедра. Снижение риска позвоночных переломов было примерно равным в первый и последующие годы применения препарата. В целом за три года деносумаб снизил относительный риск переломов позвонков на 68 %, невертебральных – на 20 %, переломов бедра – на 40 % по сравнению с группой плацебо. В группах с повышенным риском также происходило снижение частоты переломов, как и у испытуемых в общем исследовании. Терапия деносумабом в течение 36 месяцев сопровождалась увеличением МПК поясничного отдела на 9,2 %, МПК бедра на 6,0 %.

По сравнению с группой плацебо, на фоне лечения деносумабом отмечено снижение уровня маркеров костной резорбции: СТХ на 86 % через 1 месяц после инъекции, на 72 % перед повторной инъекцией (через 6 месяцев лечения). Уровень маркеров формирования Р1NP снизился на 18, 50 и 76 % соответственно по отношению к показателям группы плацебо. В целом у пациентов, принимавших деносумаб и плацебо, количество НЯ и СНЯ, а также случаев приостановления исследования из-за НЯ было приблизительно равным. Также не наблюдалось существенной разницы в количестве случаев онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний; случаев инфекционных заболеваний средней и повышенной тяжести. В группе принимавших деносумаб зафиксировано 4 случая инфекций, вызываемых условно-патогенными организмами, в группе принимавших плацебо – 3. Количество смертей в группе принимавших деносумаб – 70 (1,8 %), в группе принимавших плацебо – 90 (2,3 %). Ни в одной из групп не был зафиксирован остеонекроз нижней челюсти. Замедленное заживление переломов обнаружилось у 2 пациентов, принимавших деносумаб, и у 4, принимавших плацебо. В группе принимавших плацебо был один случай несрастания перелома плечевой кости. Гипокальцемия в группе принимавших деносумаб составила 0 %, в группе принимавших плацебо – 0,1 % (3 случая).

Очаговые реакции на инъекции исследуемого препарата проявились у 33 пациентов в группе принимавших деносумаб (0,8 %) и у 26 (0,7 %) пациенток, принимавших плацебо. Нейтрализующие антитела на деносумаб не выявлены ни у одного пациента. Экзема наблюдалась у 3,0 % принимавших деносумаб и у 1,7 % принимавших плацебо. Метеоризм среди принимавших деносумаб наблюдался чаще, чем у принимавших плацебо (2,2 % против 1,4 %). В группе принимавших деносумаб зарегистрировано 12 случаев СНЯ, обусловленных воспалительными процессами подкожно-жировой клетчатки (целлюлитом), и у одной пациентки, получавшей плацебо. Общее число заболеваний целлюлитом в обеих группах приблизительно равно (47 чел. (1,2 %) – деносумаб, 36 чел. (0,9 %) – плацебо). В исследовании FREEDOM было установлено, что деносумаб в дозе 60 мг подкожно один раз в 6 месяцев в течение 3 лет снижал риск переломов позвоночника, переломов периферических костей скелета, а также переломов бедра у женщин с ПМО. Значимого различия между группами деносумаба и плацебо в общей статистике злокачественных новообразований, инфекций, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы не было. Роста частоты гипокальциемии или отсроченного срастания переломов не наблюдалось.

Последствия смены препаратов, в особенности принимая во внимание длительное сохранение бисфосфонатов в позвоночнике, безопасность и эффективность различных антирезобтивных агентов после терапии алендронатом, составляют особый клинический интерес. Исследование III фазы перехода от алендроната к деносумабу STAND – рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное с использованием параллельных групп. В исследование были включены 504 женщины в постменопаузе, которые прежде принимали алендронат хотя бы 6 месяцев. Цель исследования – оценить эффект перехода с алендроната на деносумаб. Средний возраст женщин составил 67,6 года, а длительность менопаузы – 19,3 года. У 50 % женщин ранее случались переломы, обусловленные остеопорозом. Все пациентки каждый день принимали 1000 мг элементарного кальция и хотя бы 400 МЕ витамина D. Показатели МПК T-критерия были от –2,0 до –4,0. 481 пациентка (95,4 %) закончила исследование.

Переход на деносумаб через 12 месяцев привел к увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника, общем показателе бедра и в дистальном отделе лучевой кости, а также к снижению МКР в большей степени по сравнению с пациентками, продолжавшими терапию алендронатом. Случаев гипокальцемии не выявлено, а НЯ были схожи. Лечение деносумабом привело к более выраженному увеличению МПК, чем продолженная терапия алендронатом на всех оцененных участках скелета. Переход с долгосрочной терапии алендронатом на деносумаб привел к значительному и динамичному снижению костного ремоделирования, характеризующегося стремительным спадом в начале, переходящим в постепенное ослабление эффекта к концу дозового интервала. Снижение интенсивности костного ремоделирования на фоне деносумаба сопровождалось увеличением МПК. Деносумаб и алендронат характеризовались похожими профилями безопасности. Переход с одного препарата на другой не вызвал острых проблем. Около 80 % пациенток указали на предпочтение и большую удовлетворенность лечением путем подкожного введения препарата каждые 6 месяцев, по сравнению с еженедельным приемом таблеток.

Лекарственная форма и состав – раствор для подкожного введения, 1 мл. Каждый предварительно заполненный шприц содержит:

– активное вещество – деносумаб (60 мг);

– вспомогательные вещества – сорбитол (Е420) – 47 мг; уксусная кислота ледяная – 1 мг; полисорбат 20 – 0,1 мг; натрия гидроксид – до рН 5,0–5,5; вода для инъекций – до 1 мл.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие – ингибирующее костную резорбцию.

Фармакокинетика

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

Всасывание

После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61 % и Cmax – 6 мкг/мл (диапазон 1–17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2–28 дней). После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижалось с T1/2 26 дней (диапазон 6–52 дня) и далее в течение 3 мес. (диапазон 1,5–4,5 мес.). У 53 % пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 мес. от последнего введения препарата.

Распределение

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 мес.

Метаболизм

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.