В 16:00 японцы предприняли очередной налет силами 36 самолетов. На этот раз самолеты пролетели в 58 милях от американской эскадры и, не обнаружив цели, вернулись на авианосцы. Выдвинувшиеся на перехват американские истребители заявили 26 (VF-6) и 17 (VF-5) побед. В действительности японцы потеряли 18 пикирующих бомбардировщиков и 6 истребителей. Потери американцев составили шесть F4F и пятеро пилотов.

Следующая битва в регионе, вошедшая в историю как битва при Санта-Круз, также произошла вследствие попытки японцев перехватить инициативу на Гуадалканале после уничтожения аэродрома Гендерсон-Филд на острове.

В районе острова действовала тактическая группа TF-16, возглавляемая контр-адмиралом Томасом К. Кинкейдом, с авианосцами «Enterprise» и «Hornet» в составе. На «Энтерпрайзе» базировалась недавно сформированная 10-я авиагруппа, в состав которой входила эскадрилья VF-10, возглавляемая подполковником Дж. Х. Флэтли. Парк эскадрильи насчитывал 36 новеньких F4F-4. На «Хорнете» находилась реорганизованная эскадрилья VF-6, сменившая номер на VF-72. Возглавлял эскадрилью подполковник Генри Дж. Санчес, эскадрилья располагала 35 истребителями F4F-4.

Утром 25 октября летающая лодка «Catalina» обнаружила группировку японских кораблей. В 8:30 с палубы «Хорнета» взлетели 15 SBD-5 «Dauntless» и 6 «Avenger», сопровождаемые двумя звеньями истребителей. Звенья вели Санчес и капитан Дж. К. Бауэр. Через полчаса «Энтерпрайз» выслал свою ударную авиагруппу, которую сопровождали истребители, ведомые Джимом Флэтли и лейтенантом Джоном Лепплой. Пролетев 75 миль, американцы были перехвачены японскими истребителями с «Дзуйхо». В ходе короткого боя японцам удалось сбить три «Эвенджера». Джон Леппла, ответственный за их прикрытие, поспешил на помощь, но было поздно. Японские истребители атаковали американцев и сбили два F4F. В этот момент в бой вступило звено Флэтли. Своим вмешательством они заставили японцев прервать удачную атаку на торпедоносцы и сбить один «Zero». Тем временем, американцы потеряли третий «Wildcat», несколько торпедоносцев получили повреждения, причем одному самолету пришлось прервать атаку. Истребители Санчеса в районе цели вели напряженный бой с девятью «Zero». Японцы пытались прорваться к пикирующим бомбардировщикам. В ходе боя два F4F были сбиты, а один поврежден, его пилот был ранен и утонул во время приводнения неподалеку от своей эскадры. Тем не менее, американцам удалось добиться трех попаданий в «Сёкаку».

Японцы предприняли массированный налет на американскую эскадру. В четырех группах вылетело 140 самолетов. На расстоянии 50 миль японцы были обнаружены радаром «Энтерпрайза». В воздух поднялось 38 истребителей. Но точно навести истребителей на цель не удалось. Пилотам приходилось действовать по обстоятельствам, тем более набрать высоту они не успевали. Первый контакт с противником установило звено Эда Хессела из VF-72. Хессел со своим ведомым заявили по одному сбитому пикировщику «Val». Один самолет из четверки Хессела также был сбит. Японцы, начали пологое пикирование, стараясь оторваться. Другое звено VF-72, возглавляемое капитаном Р.У. Райндом, атаковало шедшие ниже торпедоносцы «Kate». Лейтенант Джордж Ренн, который был автором идеи отключать наружные пулеметы от общего спуска, атаковал торпедоносцы и сбил один из них, находясь уже под заградительным зенитным огнем корабельной артиллерии. Затем Ренн сбил один пикировщик, когда тот выходил из пикирования. В этот момент у него кончились патроны на четырех пулеметах. Он переключил спуск на два резервных пулемета и снова был готов к бою.

Тем временем «Энтерпрайз» накрыл дождевой шквал, продлившийся 20 минут. Американские истребители отлетели от корабля на 10 миль. Один из пилотов, капитан А.Д. Поллок, также имел на своей машине раздельный спуск пулеметов. Ему удалось перехватить японский пикировщик, шедший в направлении «Хорнета». Поллок обстрелял японца из двух пулеметов, но D3A1 продолжал рваться к цели. Тогда американец шарахнул из всех шести стволов. Это подействовало — объятый пламенем японский пикирующий бомбардировщик рухнул в воду.

В бою участвовали и другие пилоты VF-10. Среди них можно назвать капитана Стэнли Веджтасу, который, как и Джон Леппла, начинал в качестве пилота пикирующего бомбардировщика. Поднявшись на высоту 4000 м, Веджтаса заметил группу из шести или восьми японских пикировщиков. Капитан устремился на перехват и сбил один «Val». Затем он продолжил преследование и сбил второго японца.

В этот момент к эскадре приблизился второй эшелон японцев. Большинство американских истребителей расстреляли боекомплект и были вынуждены садиться. На перехват торпедоносцев спикировало звено Веджтасы, разогнав машины до 650 км/ч. Веджтаса и капитан Харрис в первом заходе подожгли по одному «Kate». Остальные торпедоносцы рассыпали строй и попытались скрыться в низких облаках. Веджтаса пристроился к звену из трех торпедоносцев и двумя короткими очередями сбил боковую машину. Затем он обстрелял центральный «Kate», разнес ему киль и поджег. Третьему торпедоносцу хватило одной короткой очереди. Веджтаса примерился к четвертому, который шел немного дальше, но не попал. Этот «Kate» таранил эсминец «Smith». Вскоре Веджтаса заметил еще пару торпедоносцев и заявил две победы. Остаток боекомплекта Веджтаса выпустил по очередному торпедоносцу. Тот загорелся и упал в воду. Таким образом, в ходе одного вылета Веджтаса заявил семь побед. Успешно действовали и лейтенант Ренн из VF-72, который, экономя боекомплект, сумел заявить пять побед. В действительности его жертвами стали четыре B5N2.

В целом день сложился для американцев не слишком удачно. Хотя они сумели удержать инициативу, они потеряли авианосец «Hornet» и эсминец «Porter», а авианосец «Enterprise» получил повреждения. Всего было потеряно 80 самолетов. Потери японцев составили 99 самолетов и два поврежденных авианосца.

После боя VF-72 насчитывала всего 20 пилотов на «Энтерпрайзе», еще двое находились на подобравших их эсминцах, еще одного пилота отправили в госпиталь. Пятеро пилотов было сбито, шестеро пропали без вести. Из VF-10 с погибшего «Хорнета» на «Энтерпрайз» сели 20 истребителей, в том числе семь поврежденных. Один из них пришлось выбросить за борт как не подлежащий ремонту. Одиннадцать истребителей было сбито или село на воду из-за отсутствия топлива. Из воды удалось поднять всего четверых пилотов. Ценой 26 истребителей американцы сумели сбить 22 пикирующих бомбардировщиков «Val», 14 торпедоносцев «Kate» и 13 истребителей «Zero».

В кабинах истребителей F4F-3 «Уайлдкэт» из эскадрильи VF-3 с авианосца «Лексингтон» два аса палубной авиации Джон С. Затч (самолетом с бортовым кодом «F-1») и лейтенант Эдвард «Батч» О’Хара (самолет с бортовым кодом «F-13»). Лейтенант-коммендер Затч закончил войну, имея на своем счету шесть с половиной побед. Лейтенант О’Хара погиб в бою 24 ноября 1943 г., на его счету к этому времени было семь побед.

На суше шли не менее горячие бои, чем на море. В рамках операции «Watchtower» американцы высадили 7 августа 1942 года десант на острове Гуадалканал. С моря операцию поддерживали авианосцы «Enterprise», «Saratoga» и «Wasp». Три авианосца несли 99 истребителей «Wildcat» в составе эскадрилий VF-5, VF-6 и VF-71. Американцы быстро уничтожили все находившиеся на острове японские самолеты: 16 гидросамолетов A6M2-N и летающих лодок Н6К4 из Йокогама-кокутай. Позднее истребители участвовали в перехвате самолетов японского 25-го воздушного флота в Ра-бауле, которые совершали налет на захваченный американцами плацдарм.