Законные опекуны братья Шуйские сошли со сцены, уступив место крамольным Шуйским. Брат казненного князя Андрея Михаил стал главой Боярской думы. Он занял первую строку в думном списке Дворовой тетради 1552 г. (будущий царь Василий доводился Михаилу внучатым племянником). Ниже князя Ивана в списке членов думы был записан удельный князь Иван Федорович Мстиславский.

Возвышение бояр Романовых-Захарьиных, родни царицы Анастасии, и династический кризис 1553 г. осложнили карьеру Ивана Михайловича Шуйского. 22-летний государь тяжко занемог. Его кончины ждали со дня на день.

Захарьины спешили с принятием присяги младенцу — наследнику царевичу Дмитрию. Проведение церемонии присяги они поручили своим сторонникам — князю Владимиру Воротынскому и дьяку Висковатому. Церемония была омрачена с первых минут. Старший боярин думы Иван Михайлович Шуйский заявил формальный протест: «Им (боярам) не перед царем целовати крест (приносить присягу) не мочно: перед кем им целовати, коли государя тут нет?»

Подлинный смысл протеста заключался в следующем. Руководить присягой мог либо сам государь (но он был при смерти), либо старший боярин думы (Шуйский). Вместо этого дело было поручено Воротынскому. Бояре не скрывали своего раздражения. Подойдя к кресту, князь Иван Пронский попрекнул Воротынского отцом, которого умертвили в тюрьме за измену. Правя старые летописи, Иван IV постарался изобразить князя Ивана Михайловича Шуйского старым изменником, зачинщиком «мятежа» в Боярской думе.

По случаю готовившегося похода Ивана IV на татар князь Михаил Шуйский в 1559 г. возглавил московскую «седьмочисленную» боярскую комиссию, которая должна была управлять царствующим градом в отсутствие монарха.

После смерти Михаила Шуйского первенство в думе перешло к удельным князьям Вельскому и Мстиславскому — аристократам литовского происхождения.

В середине XVI в. Россия вела длительную и кровавую войну с Казанским ханством. С весны 1552 г. русская армия стала готовиться к решающему наступлению на Казань. Передовые силы русских войск заблаговременно сосредоточились в Свияжске. Ими командовал князь Александр Горбатый. Внезапное вторжение Крымской орды едва не расстроило планы военного командования. Крымцы появились под Тулой, в непосредственной близости от Москвы, но были разгромлены.

23 августа 1552 г. московские полки приступили к осаде Казани. Крепость служила резиденцией для хана и его знати. Она не могла вместить большой гарнизон. Орда с кибитками и табунами продолжала кочевать в окрестностях татарской столицы.

Когда осадный лагерь был построен, Горбатый разгромил Орду в битве на Арском поле. Вслед за тем русская артиллерия подвергла усиленной бомбардировке укрепления Казани. Минных дел мастера подвели под крепостные стены глубокие подкопы. Взрыв порохового заряда разрушил колодцы, питавшие город водой. 2 октября последовал общий штурм крепости. Татарская столица пала.

Под стенами Казани более всех отличился воевода князь Александр Горбатый-Суздальский. Участник взятия Казани Курбский называл его великим гетманом царской армии. Через несколько месяцев после окончания похода Сильвестр с ведома царя обратился к Горбатому с посланием, в котором писал, что Казань взята «царским повелением, а вашим храбрьством и мужеством, наипаче твоим крепким воеводством и сподручными ти».

С разгромом Казанского ханства Россия прочно утвердилась в Нижнем Поволжье.

Ко времени казни боярина Андрея Шуйского его единственный сын князь Иван был молодым человеком. Его первенец княжич Василий, будущий царь, появился на свет, по одним сведениям, в 1547 г., когда Иван IV венчался на царство, по другим данным, в 1552 г.

Низкая рождаемость в роду Шуйских с давних пор спасала их «великие вотчины» от дробления и упадка. Но у князя Ивана Шуйского было пять сыновей: Василий, Андрей, Дмитрий, Александр, Иван.

Рано или поздно раздел родовых вотчин должен был подорвать могущество фамилии. Материальные дела семьи могла бы поправить успешная карьера. Но отцу князя Ивана Андрею карьера решительно не удалась, отчего сын добился первых успехов с запозданием.

В 1550 г. власти решили реформировать Государев двор и выделили из его состава «тысячу лучших слуг». Члены «тысячи» должны были получить подмосковные поместья, чтобы царь мог в любой момент вызвать их в столицу и дать им важные военные, дипломатические и прочие поручения. «Тысяча» была разделена на три статьи. Князь Иван мог претендовать на самые высокие места, но его зачислили в «тысячу» как сына боярского третьей статьи с низшим окладом в 100 четвертей пашни. Это было для Шуйских большим унижением.

Суздальская знать и князья Оболенские пользовались следующей привилегией: они проходили службу по особым княжеским спискам, что давало им право на первоочередное получение думных воеводских чинов. В 1552 г. князь Иван Шуйский был записан первым среди князей Суздальских в списке Государева двора, так называемой Дворовой тетради. В 1555 г. царь Иван сосватал удельному князю Ивану Бельскому дочь своего опекуна, Василия Шуйского. Брак должен был положить конец кровавой вражде двух самых аристократических фамилий.

Иван Андреевич был приглашен на пир и должен был довольствоваться скромным местом «поезжанина». Однако же в росписи свадебного «поезда» он назван первым.

Иван Андреевич дорожил фамильной честью. Летом 1557 г. государь по случаю похода на татар послал его с царской речью и царским наказом к князю Владимиру Андреевичу Старицкому и к главному воеводе Ивану Вельскому, происходившему из рода великих князей литовских. Однако Шуйские вовсе не собирались уступать первенство литовской знати. Иван Андреевич заявил, что ему непригоже ехать к Бельскому с наказом: это приведет к «потерьке» родовой чести. Грозный велел дворянину Караулову насильно отвести князя Ивана к главному воеводе Бельскому, а последнего уведомил, что наложил опалу на Шуйского.

Год спустя Иван Шуйский получил пост воеводы в захолустном городке Дедилове. В 1559 г. Иван сопровождал царя как старший оруженосец (рында). Через год он числился головой (полковником) в государевом полку, а в 1562 г. участвовал в свите монарха в походе на Полоцк.

Дальнейшее продвижение по службе относится к 1564 г., когда князь Иван стал воеводой небольшой крепости Великие Луки.

В 1560 г. самодержец подверг опале своих учителей Адашева и Сильвестра. Отставка главного проводника реформ Адашева положила начало длительному кризису. Иван IV фактически отстранил от власти вождей думы.

Высшая знать стала подумывать о том, чтобы заменить Ивана на троне более сговорчивым лицом. Вдова Андрея Старицкого Ефросинья пыталась использовать недовольство бояр и посадить на престол своего сына Владимира, двоюродного брата Ивана IV. В 1563 г. самодержец велел арестовать брата и отнял у него удельное княжество. Вскоре он стал править старые летописи. Основное внимание царь уделил боярскому «мятежу» в пользу князей Старицких в 1553 г., когда он смертельно занемог. Шуйские издавна враждовали со Старицкими и не могли быть участниками заговора. Тем не менее Иван IV пополнил летопись сведениями, компрометировавшими Шуйских как участников мятежа в пользу Владимира Старицкого.