Анализ мутаций в гене TP53 Вероники пришел с ясным ответом: результат не отрицательный, а положительный. Однако преимущество данных, полученных массовым параллельным секвенированием, заключается в том, что вы получаете количественную информацию, которую можно как-то использовать. Поскольку такие данные обычно не предоставляются, мы позвонили в проводившую тест компанию и спросили, какая доля ДНК несла эту мутацию? После паузы они вежливо ответили, что такой ДНК было ровно 5 %, что позволило предположить, что мутация есть только в опухоли и не передастся детям. Синдром Ли – Фраумени – заболевание с доминантным типом наследования, следовательно, у больного человека 50 % этих генов должно нести мутацию, а 50 % – нет. И если бы в анализе Вероники этот ген был бы в равной степени представлен мутантным и нормальным вариантами, можно было бы предположить, что это наследуемая форма заболевания, и это дало бы повод для дальнейшего тестирования ее ДНК, взятой из других клеток. Но в данном случае родственники Вероники могли не волноваться по поводу передачи синдрома Ли – Фраумени. К несчастью, Вероника из-за своей болезни ушла в мир иной и не получила никакой пользы от проведенного ДНК-анализа.

В качестве еще одного примера можно вспомнить Лоуренса Эндрю Мэгика, или просто Ларри. Ларри было 35 лет, и он был уважаемым иммунологом в Нью-Йоркском медицинском институте, где считался крупным специалистом в области связывания антител с их мишенями. Он прекрасно себя чувствовал и был в отличной форме, накатывая сотни километров на велосипеде каждые выходные в Нью-Джерси. Ларри никогда не курил, пил только за компанию, из лекарств принимал исключительно мультивитамины и во время работы не сталкивался с необычными химическими или радиационными канцерогенами. В один прекрасный летний день, в обеденное время после одной из его велопрогулок, у Ларри неожиданно случилось стойкое расстройство желудка. В первую очередь он связал это с тем, что съел слишком много сметаны в забегаловке с мексиканской кухней. Он прошел обследование, и анализ крови показал, что нарушена работа печени. Затем у него появилась боль в средней части спины. С помощью компьютерной томографии была обнаружена опухоль в области головки поджелудочной железы. Как и Тиму, Ларри пришлось пройти операцию Уиппла для удаления большей части поджелудочной железы. Патологоанатомы легко обнаружили множество раковых клеток, выбравшихся из поджелудочной железы в вены, и лимфатические сосуды. Это был дурной признак. Во время операции было хирургически удалено 11 из 22 лимфатических узлов. Патологоанатомы обнаружили в них клетки, такие же как в опухоли, и это означало, что рак уже распространился за пределы поджелудочной железы.

Рак поджелудочной железы – один из самых страшных диагнозов в медицине. Через пять лет после постановки диагноза только 8 % пациентов все еще живы. Это такое заболевание, для которого необходимо искать более эффективные способы лечения.

Ларри получил стандартную начальную терапию препаратом под названием гемцитабин, который почти без разбора убивает все быстро делящиеся клетки. Однако, несмотря на лечение, у Ларри образовались три новых метастаза в печени. Кроме того, он стал очень уязвим для инфекций, так как препарат сильно понизил содержание лейкоцитов в иммунной системе. Для борьбы с опухолями в печени Ларри, как и Тим, перенес «удар мула» под названием FOLFIRINOX и был настолько измотан, что ему было сложно дойти утром до работы. Невзирая на эти трудности, Ларри занялся самообразованием в области онкологии. Он читал о причинах рака поджелудочной железы и обсуждал со своим врачом статьи из New England Journal of Medicine про плюсы и минусы различных видов лечения. Оставаясь уважаемым коллегой, он превратился в активного участника собственного лечения.

Ларри пришел ко мне делать генетический анализ, поскольку интересовался своим новым диагнозом в связи с семейным анамнезом. Его мать пережила многое. У нее нашли рак толстого кишечника, когда ей было 40 лет. В 60 лет обнаружили рак эндометрия и вслед за этим в 70 лет смертельный рак груди. Рак груди обнаружили у бабушки с материнской стороны, когда ей было 50 лет, а у кузины Ларри его нашли в 30 лет.

Генетический анализ показал, что у Ларри есть мутация в гене BRCA2. Гены, повышающие риск развития рака яичников и молочной железы BRCA1 и BRCA2, пожалуй, самые печально известные причины генетических заболеваний. Многие знаменитости, среди которых Анджелина Джоли, Шэрон Осборн и Мелисса Этеридж, сыграли важную роль, показав общественности возможные преимущества генетического тестирования на мутации в этих генах для тех женщин, у кого высокий риск развития рака груди. Гораздо менее известно, что и мужчины могут пострадать от этих мутаций. Эти же гены повышают риск развития рака поджелудочной железы и других органов.

Ларри был евреем-ашкенази. Примерно каждый 40-й представитель этой группы несет мутацию в генах BRCA1 или BRCA2. Можно сравнить этот показатель со средним по Америке – на 500 человек будет один носитель мутации. Среди ашкеназских евреев примерно у 90 % носителей имеется какая-то из трех характерных мутаций. Эти же три мутации встречаются у латиноамериканцев, видимо, потому, что в XV в. некоторые евреи перешли в католицизм или исповедовали иудаизм тайно, под страхом аутодафе испанской инквизиции (как и в случае болезни Гоше, о которой я рассказывал выше, мутация распространилась, вероятно, из-за внутригрупповых браков среди евреев, живших в то время в Европе).

Рак молочной железы развивается чуть больше чем у половины женщин – носителей мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 и примерно у каждой шестой в течение жизни возникает рак яичников. Риск развития рака поджелудочной железы составляет 5 %, но он одинаков и для мужчин, и для женщин.

В поисках наилучшего лечения Ларри прочел о недавно разработанном классе препаратов, называющихся ингибиторы PARP, которые только проходили клинические испытания. У этих веществ побочные эффекты были гораздо слабее, чем у тех препаратов, которые он принимал ранее.

У клеток с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 нарушена способность ремонтировать разрывы в обеих нитях двойной спирали ДНК, так называемые двухцепочечные разрывы. PARP1 – важный фермент для исправления одноцепочечных разрывов. Когда препарат тормозит действие PARP1, клетки с мутацией в генах BRCA1 или BRCA2 умирают чаще, чем окружающие их здоровые клетки. Ларри увидел на сайте clinicaltrials.gov (поддерживаемый Национальными институтами здравоохранения полезный ресурс для поиска информации о клинических испытаниях), что в больнице в Филадельфии проводят исследование ингибиторов PARP, в котором он может принять участие. И хотя Ларри пришлось принимать по пять таблеток препарата «Рукапариб» дважды в день, побочных эффектов почти не было. Через несколько месяцев Ларри снова чувствовал себя хорошо и опять начал ездить на велосипеде в выходные. Мы надеемся, что его хорошее состояние и дальше сохранится.

Сейчас для онкологических пациентов с плохим прогнозом появляются новые надежды. Лечение пошло на пользу Тиму и Ларри, и они оба очень благодарны за то дополнительное драгоценное время жизни, которое получили после этого лечения.

У нас имеются запасные варианты борьбы с опухолью Тима. Кроме ERBB2, в его раковых клетках активно синтезируется рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) – мембранный белок, способствующий росту клетки. Этот ген часто экспрессируется в раковых опухолях ободочной и прямой кишки, легких, головы и шеи. Уже доступны несколько препаратов, чтобы атаковать эту мишень. Поскольку изначальная опухоль фатерова сосочка Тима могла мутировать после нескольких циклов химиотерапии, то, возможно, в выживших клетках опухоли надо искать новые мишени, поддающиеся действию лекарств. И кроме этого, с учетом высокой частоты мутаций при синдроме Линча и большого числа лимфоцитов, проникающих в опухоль, есть еще одна возможность: с помощью нескольких новых мощных препаратов, влияющих на иммунную систему, усилить атаку адаптивной иммунной системы на рак.