В принципе название это честное: с некоторой натяжкой можно сказать, что этот белок и определяет пол человека. Если, например, в гене SRY произойдет нехорошая мутация, то ребенок, даже имеющий X- и Y-хромосомы, станет девочкой. Это называется синдромом Свайера. А если кусочек короткого плеча хромосомы Y с геном SRY прицепится к хромосоме Х, тогда, наоборот, может получиться мальчик с кариотипом ХХ (синдром де Ла Шапеля).

Как и SF1, белок TDF умеет запускать разные гены, но цинкового пальца у него нет. Зато у него есть «группа высокой подвижности», или HMG, – выступающий из молекулы кусок, который тоже умеет находить нужные места на ДНК, но уже не на большой, а на малой бороздке спирали. Именно мутации в этой самой «группе» и приводят к синдрому Свайера, то есть нарушают всю дальнейшую последовательность событий, которая в норме должна вести к появлению существа мужского пола со всеми полагающимися признаками.

Какие же места находит на хромосомах белок TDF со своей болтающейся «группой высокой подвижности»? Таких мест несколько, но одно из них – определенно самое важное. Этот ген – уже не на половой хромосоме и даже не на 9-й, которая, возможно, таит какое-то родство с половыми, а на совершенно невинной 17-й. Он называется SOX9.

На самом деле SOX – это большое семейство генов, причем их общее название расшифровывается примерно как «родственный SRY, с группой высокой подвижности». Это потому, что и сам SRY относится к этому же семейству, и все они произошли от одного предкового гена. Все они кодируют белки с той самой болтающейся частью, которая умеет связываться с малой бороздкой ДНК и запускать работу разных других генов. Сам ген SOX9 не сидит без дела уже на самых ранних стадиях развития зародыша: он начинает тихонько работать под действием SF1. Но самое важное событие наступает, когда его находит белок TDF. Вместе с SF1 этот белок включает SOX9 уже по-настоящему. Как он это делает?

Разобраться в проблеме удалось только в 2018 году, и сделал это вместе со своими коллегами тот самый британец, Робин Ловелл-Бэдж из Института Фрэнсиса Крика, который в 1990-х первым описал ген SRY, получил за это престижную премию Луи-Жанте и потом десятилетиями копался в интригующих деталях развития пола у зародыша. Сложность тут вот в чем: большинство генов животных заняты тем, что включают, выключают, усиливают или ослабляют друг друга. Когда в начале 1960-х биологи-теоретики пытались оценить число генов человека, у них получалось, что генов должно быть где-то под миллион, – чтобы обслуживать всю нашу сложность, меньшим числом не обойтись. Потом оказалось, что все гораздо скромнее: генов у нас никак не больше 30 000. Однако число «миллион» вскоре тоже появилось. Именно такой величиной оценивается число энхансеров – кусочков генома, через которые происходит управление работой генов. На один ген человека приходится в среднем полсотни энхансеров, которые обычно располагаются, как говорят биологи, «выше по течению», то есть перед началом самого генетического «текста», однако порой довольно далеко от этого самого начала. Таким образом, один наш ген может участвовать в полусотне разных механизмов регуляции. Потому-то мы такие сложные.

Энхансеры гена SOX9 рассеяны на участке хромосомы длиной почти 2 млн «букв». Это примерно три средних романа Агаты Кристи. Тот единственный энхансер, с которым связывается белок TDF, как потом выяснилось, имеет длину 557 букв. Это длина короткого абзаца, в котором скрывается ключ к разгадке, кто же там убийца. Вот и представьте себе, каково будет искать этот единственный абзац в трех детективных романах сразу. Но Ловелл-Бэдж его нашел – в полумиллионе букв-нуклеотидов от начала самого гена. Если этот кусочек удалить из генома (разумеется, у мышей, а не у человека), вся предыдущая кухня с SF1 и SRY оказывается тщетной: мальчики не получаются. Получаются только девочки. Вся огромная (сравнительно) Y-хромосома, о которой так любят рассуждать научные журналисты, оказывается бессильной перед пятьюстами пятьюдесятью семью буквами на 17-й, которые и предопределяют появление мужчины. Примерно столько букв в стихотворении Ларисы Рубальской «Мне приснился ласковый мужик». Если вы знаете эти стихи, то поймете, о чем я, а нет – так и не надо.

Итак, ключевое событие в цепочке, приводящей к рождению человека определенного пола, происходит на 17-й хромосоме примерно на пятой неделе развития зародыша. В один судьбоносный день белок TDF вместе с SF1 связывается с «энхансером номер 13» – он же TESCO, или «главная часть специфичного для тестикул энхансера SOX». После этого 17-я хромосома изгибается этакой хитрой петлей, так что этот энхансер оказывается точно напротив начала самого гена. И тогда SOX9 включается на полную, запуская процесс изготовления самца.

Белок, кодируемый SOX9, включает другие гены, нужные для правильного выращивания разных мужских органов. А чтобы уж точно не передумать, этот белок активирует еще и свой собственный ген. Это называется положительной обратной связью, и природа часто прибегает к такому фокусу, когда нужно сделать бинарный выбор – или так, или этак, а всякая половинчатость или остановка на полпути смерти подобна. Когда нужно отрегулировать что-то точно, чтобы было не много и не мало, годится другой вариант – отрицательная обратная связь, и тогда природа часто устраивает так, чтобы белковый продукт гена заглушал этот самый ген. А когда кодируемый геном белок сам же усиливает работу собственного гена, это ситуация выбора «или пан, или пропал». Такая идея применяется в природе повсюду: в моем любимом плесневом грибе аспергилле, например, положительная обратная связь используется при запуске спороношения. Или мы продолжаем расти горизонтально и кушать субстрат, или мы растем вверх и делаем споры, но решить надо сейчас, «на берегу», и потом не колебаться.

Теперь, наверное, стало понятнее, как в разных ветках жизни совершенно разные последовательности ДНК брали на себя функцию половых хромосом, а кое-кто, например крокодилы, научился и вовсе обходиться без них. Изогнуть свою хромосому так, чтобы запустился SOX9, можно в ответ на разные команды, и независимо от внешнего сигнала результат будет один – принятие решения о том, кем быть, мальчиком или девочкой. И если в этом механизме что-то поломается, наступают печальные последствия: рождается ребенок с нарушениями полового развития. Такое, увы, случается у одного из примерно 5000 младенцев, и работы Ловелла-Бэджа помогут разобраться, что в таком случае можно сделать.

Вот мы и рассказали о том, как в человеческих клетках, в генитальном гребне зародыша, принимается решение о том, кем станет этот зародыш, мужчиной или женщиной. Теперь, когда читатель на пробу окунулся в пучину биологической сложности, можно вернуться на поверхность, к предметам более легковесным и занимательным. Например, к вопросу об эволюции половых хромосом.

БИБЛИОГРАФИЯ

Cassandri M., Smirnov A., Novelli F., et al. Zinc-Finger Proteins in Health and Disease. Cell Death Discovery. 2017. 3: 17071.

Gonen N., Futtner C. R., Wood S., et al. Sex Reversal Following Deletion of a Single Distal Enhancer of Sox9. Science. 2018. 360(6396): 1469–1473.

Kamachi Y., Kondoh H. Sox Proteins: Regulators of Cell Fate Specification and Differentiation. Development. 2013. 140(20): 4129–4144.

Kashimada K., Koopman P. Sry: The Master Switch in Mammalian Sex Determination. Development. 2010. 137(23): 3921–3930.

Li X., Han M., Zhang H., et al. Structures and Biological Functions of Zinc Finger Proteins and Their Roles in Hepatocellular carcinoma. Biomarker Research. 2022. 10(1): 2.

Mallik R., Kundu A., Chaudhuri S. High Mobility Group Proteins: The Multifaceted Regulators of Chromatin Dynamics. Nucleus. 2018. 61(3): 213–226.

Sarkar A., Hochedlinger K. The Sox Family of Transcription Factors: Versatile Regulators of Stem and Progenitor Cell Fate. Cell Stem Cell. 2013. 12(1): 15–30.

Sekido R., Lovell-Badge R. Sex Determination and SRY: Down to a Wink and a Nudge? Trends in Genetics. 2009. 25(1): 19–29.

Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S., et al. A Gene from the Human Sex-Determining Region Encodes a Protein with Homology to a Conserved DNA-Binding Motif. Nature. 1990. 346(6281): 240–244.

Глава восемнадцатая, в которой противоположные воробьи притягиваются

Возникновение половых хромосом

На самом деле нам повезло: механизм хромосомного определения пола у человека, который нам по понятной причине интереснее всего, строен и логичен. Если бы все в природе было устроено так складно, сложно было бы спорить