В 1853 году между западноевропейскими державами и Россией возникли разногласия по так называемому «восточному вопросу» — вопросу раздела Османской империи на сферы влияния. Эти разногласия в октябре того же года привели к Крымской войне. В марте 1854 года Англия и Франция объявили войну России. Все силы и внимание императорской России с этого момента были сосредоточены на событиях, происходивших на ее южных рубежах. Дальний Восток, отношения с Китаем — все это фактически выпадало из поля зрения российского правительства.

Однако именно в этот период Н.Н. Муравьев направил на имя генерал-адмирала великого князя Константина конфиденциальную записку, в которой изложил свое мнение по поводу начавшейся войны. Он считал, что даже совместные действия Турции и западноевропейских держав не представляют серьезной угрозы для Европейской России; «но на крайнем востоке, — отмечал Муравьев, — наше дело иное: Авачинская губа в Камчатке, устья Амура и плавание по этой реке могут быть силою отторгнуты от России. Соседний многолюдный Китай, бессильный ныне по своему невежеству, легко может сделаться опасным для нас под влиянием и руководством англичан и французов, и тогда Сибирь перестанет быть русскою; а в Сибири кроме золота важны нам пространства, достаточные для всего излишества земледельческого народонаселения Европейской России на целый век; потеря этих пространств не может вознаградиться никакими победами и завоеваниями в Европе».

В соответствии со своими представлениями Н.Н. Муравьев предлагал перебросить по Амуру к Тихоокеанскому побережью военные силы, достаточные для «укрепления берегов и портов при устьях Амура и в Камчатке»: 500 человек в Петропавловск и отряд с четырьмя горными орудиями на Амур. В случае высадки десанта противника Муравьев предполагал «в то же лето спустить по Амуру два батальона и несколько сотен конных казаков с надлежащею артиллериею, выгнать неприятеля с берегов Амурских и Татарского залива, а потом посредством пароходного же сообщения перевезти достаточные силы по Охотскому морю к Большерецку, не выходя в Восточный океан, и выгнать неприятеля и из Петропавловского порта».

Особый комитет, рассмотрев предложения Н.Н. Муравьева, разрешил осуществить сплав русских войск по Амуру, уведомив об этом Цинский двор.

14 апреля 1854 года Муравьев отправил в Пекин письмо, извещавшее о предстоящем плавании русских судов по Амуру, необходимом для предупреждения агрессии западноевропейских держав, «питающих враждебные замыслы на наши приморские владения». Не дождавшись ответа от китайской стороны, 14 мая того же года начался сплав русских судов. В экспедиции участвовали: пароход «Аргунь», 5 лодок, 4 вельбота, 18 баркасов, 13 барж, 8 плашкоутов и 29 плотов.

Ровно через месяц экспедиция во главе с Муравьевым прибыла в Мариинский пост. Прибывшие воинские силы были распределены следующим образом: 350 человек были отправлены в залив Де-Кастри, откуда на транспортных судах они должны были убыть в Петропавловск; 100 казаков и горная батарея из 4 орудий были оставлены в Мариинс-ком посту; оставшиеся 150 человек были отправлены в Николаевский пост.

20 августа 1854 года объединенная англо-французская эскадра из семи кораблей попыталась захватить Петропавловск. Гарнизон русской крепости вместе с прибывшим подкреплением насчитывал 921 человека. Превосходство противника по артиллерии было почти десятикратным. Однако попытки англо-французской эскадры овладеть городом путем высадки десанта провалились. Понеся большие потери, противник был вынужден 27 августа покинуть Авачинскую бухту.

Поражение при осаде Петропавловска было воспринято в Англии и Франции как оскорбление. Их военные флоты бороздили воды Тихого океана, нападали на русские военные корабли и суда.

Весной 1855 года был осуществлен второй русский сплав по Амуру, который подразделялся на три рейса. 3 общей сложности 113 баржами было доставлено 2500 солдат, орудия, множество других военных грузов, а также 481 переселенец. Новые переселенцы основали на берегах Амура деревни Иркутскую, Богородскую, Михайловскую, Ново-Михайловскую, Сергиевскую и Воскресенскую. Напротив Мариинского поста казаки основали станицу Сучи.

Цинскому правительству заранее было сообщено, как и в прошлый раз, о сплаве русских судов по Амуру. 18 февраля 1855 года Муравьев отправил послание в Лифаньюань: «Продолжающиеся военные действия наши с Англией обнаружили их замысел завладеть нашими приморскими восточными местами и островами, а также, прорвавшись чрез приморское устье р. Сунгари-Ула, совершенно проникнуть в Амур. Для достижения сего своего намерения они (англичане) в лете минувшего года, приехав на шести военных кораблях, уже нападали на нашу Камчатку, но были отражены и прогнаны». Далее Муравьев доводил до сведения цинского правительства свою задачу: «Взяв достаточное количество войска, больших и малых пушек и прочих припасов, тотчас по вскрытии рек отправиться к морю и истребить коварных и своекорыстных англичан».

Китайской стороной русские объяснения благосклонно принимались к сведению. Местные власти не только не препятствовали действиям русских, но и достаточно активно помогали им. В частности, в китайском населенном пункте Айгунь на берегу Амура осуществлялся ремонт русских барж. Муравьев доносил императору, что китайцы оказывали содействие в продвижении русских войск, снабжали их провизией, лошадьми, провожатыми и при этом отказывались брать вознаграждение, ссылаясь на запрещение вести торговлю с иностранцами на Амуре, но охотно принимали подарки.

В июне 1855 года император Александр II поручил генерал-губернатору Восточной Сибири Н.Н. Муравьеву вступить в переговоры с цинскими представителями с целью заключения нового договора о русско-китайском территориальном размежевании на Дальнем Востоке. В сентябре того же года такие переговоры состоялись в Мариинском посту, где тогда находился сам Муравьев. Цинским представителям были изложены основные взгляды России на судьбу Приамурья и российско-китайских отношений в целом. В этой связи Муравьев заявил, что «все места, для этой цели (имеется в виду оборона от иностранного проникновения) занятые нами там, и весь приморский край должны окончательно остаться во владении России». В то же время, как подчеркнул Н.Н. Муравьев, «Россия сохранила дружескую связь с Дайцинским государством и, искренно желая продолжения с ним мира, заботится только об обеспечении своих границ от иностранцев и, желая разграничения с Китаем, исполняет долг государства, для которого определенность границы есть дело высокой важности».

Весной 1856 года, когда открылась навигация по Амуру, Муравьевым был организован третий сплав русских судов, численность которых достигла 110. Сплав проходил под руководством подполковника Н.В. Буссе. Результатом этой экспедиции стало образование еще трех русских военных постов на берегах Амура. Процесс освоения и заселения Приамурья и Приморья русскими набирал силу. В 1857 году на Амуре возникло 15 казачьих станиц: Игнашина, Сгибнева, Албазинская, Бейтоновская, Толбузина, Ольгинская, Кузнецова, Аносова, Кумарская, Казакевичева, Бибикова, Усть-Зейская (позднее — г. Благовещенск), Иннокентьевская, Касаткина, Пашкова. Летом 1858 года на Амуре и Уссури появилось 35 новых русских селений, из которых 6 находились выше Благовещенска, 4 — на Уссури и 25 — между Благовещенском и Хабаровском.