По своей сути таргетный препарат – это особая молекула, сконструированная специальным образом. Давайте разберемся, кто и как их конструирует.

Сначала молекулы с помощью специального софта моделируются так, чтобы, например, антитело смогло прикрепиться к нужной мишени в опухолевой клетке и заблокировать ее, таким образом остановив рост опухолевой клетки. С помощью таких манипуляций мы получаем набор из перспективных молекул, работоспособность которых нужно проверять дальше. Этот этап эксперимента можно назвать «in silico» – то есть этап симулированного эксперимента, проведенного с помощью компьютерного моделирования. Количество исследуемых на этом этапе молекул может исчисляться десятками тысяч.

После этого этапа можно перейти к синтезу молекул и проверке их уже на опухолевых клеточных линиях.

На этом этапе мы можем оценить, какой процент опухолевых клеток погибает от этого препарата, задевает ли это средство каким-либо образом здоровые клетки и многое другое. Этот этап называется «in vitro» – то есть «эксперимент в пробирке». Молекулы-чемпионы (их может быть несколько сотен) этого этапа переходят на следующий этап исследований.

После проверки молекул на клеточных линиях мы можем перейти к тестированию молекул уже на живых организмах – на различных лабораторных животных.

Если говорить именно об исследовании онкологических препаратов, то достаточно популярным вариантом являются лабораторные мыши с искусственным иммунодефицитом. Зачем нужны мыши именно с иммунодефицитом? Для того чтобы понять, как противоопухолевый препарат работает в живом организме: исследователям необходимо добиться того, чтобы в этом организме была опухоль, причем не какая угодно, а с вполне конкретными характеристиками. Соответственно, перед нами стоит задача: сделать так, чтобы в организме мыши появилась специфическая опухоль, и чтобы это произошло, мышам подсаживают эти опухолевые клетки.

Если провести этот эксперимент, то что произойдет со здоровой мышью? В здоровом организме активно функционирует иммунная система, которая распознает чужие клетки и уничтожает их – именно это и произойдет, если мы не нарушим работу иммунной системы.

Это и делается с мышами: для исследований разводятся специальные породы мышей с дефектами генов, отвечающих за работу иммунной системы. Благодаря этому мыши можно привить любую опухоль и проводить любые эксперименты.

Обычно одними мышами дело не ограничивается: эксперименты проводятся на разных группах животных, у которых обмен веществ в той или иной степени похож на человеческий. Весь этот этап называется «in vivo» – то есть «эксперимент в живом организме».

Все описанное выше уже достаточно давно является рутинной практикой, и я хочу акцентировать ваше внимание на важных моментах.

• То, что лекарство имеет понятный механизм действия, вообще не значит, что оно сработает на клеточных линиях.

• То, что оно работает на клеточных линиях, вообще не значит, что оно сработает на животных.

• То, что оно работает на животных, вообще не значит, что оно сработает на человеке.

Именно поэтому не стоит читать об многообещающих экспериментальных исследованиях, которые проводились на мышах, и при этом думать, что успешное лечение определенной злокачественной опухоли у нас уже в кармане: к сожалению, в реальной жизни все обстоит гораздо сложнее.

После этого доклинического этапа мы можем перейти к этапу непосредственно клинических испытаний, то есть исследованию новых методов лечения на людях.

10.2. Клинические исследования: принципы проведения, этапы, результаты

Проведение всех этапов исследования должно соответствовать двум основным принципам.

• Соблюдение интересов испытуемых – принцип непричинения им вреда. Да, мы понимаем, что исследование – это двигатель прогресса, это улучшение качества лечения всех болезней, но оно не должно происходить ценой здоровья и комфорта участников испытания. За этим правилом всегда очень строго следят.

• Все исследования должны быть правильно спланированы и нести научную ценность.

Клинические исследования, то есть исследования уже с участием людей, делятся на фазы. Основной смысл этих исследований заключается в том, чтобы ответить на несколько вопросов.

• Насколько новый препарат безопасен?

• Насколько он эффективен?

• И наконец, насколько он эффективнее, чем стандартное лечение?

Для ответа на каждый вопрос как раз и нужны фазы клинических исследований, и, чтобы препарат вышел на рынок, он должен быть безопасен, эффективен и эффективнее стандартного лечения (либо если эффективность одинаковая, то он должен быть хотя бы дешевле либо иметь какие-то другие преимущества).

Ответы на перечисленные вопросы часто бывают неочевидными, и при изобретении новой молекулы все эти эффекты спрогнозировать заранее проблематично.

Часто бывает и такое, что механизм действия препарата выглядит очень симпатично и понятно, но никакого клинического эффекта нет. А иногда у препарата находят совершенно неожиданные незапланированные эффекты, как было, например, с Виагрой: изначально она использовалась для лечения стенокардии, то есть для сердца, а потом выяснилось, что на сердечный кровоток она влияет минимально, зато имеет другие бонусы.

Поэтому испытания на людях все-таки нужны, и все эти исследования проходят определенные фазы.

Фазы клинических исследований – это этапы тестирования, которые должно пройти лекарство до того, как попасть на рынок и к пациенту. Этот процесс бывает очень и очень долгим.

Исследования на человеке делятся на следующие фазы.

• I фаза – это исследования, которые проводятся чаще всего на здоровых добровольцах (но не всегда – об исключениях поговорим ниже);

• II и III фазы – это исследования непосредственно на пациентах (для выхода на рынок препарат в обязательном порядке должен пройти эти фазы);

• IV – постмаркетинговые исследования, которые проводятся уже после того как препарат, уже вышедший на рынок, начали назначать.

ФАЗА I КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ, В КОТОРОЙ ПРЕПАРАТ ВПЕРВЫЕ ПРЕДЛАГАЕТСЯ ЧЕЛОВЕКУ

Во время первой фазы клинических испытаний врачи-исследователи подбирают оптимальную дозировку препарата, оценивают, как он распределяется в организме, какие у него побочные эффекты, и при каких дозировках они возникают. Обычно в этих исследованиях участвует совсем немного людей – в среднем от 20 до 80 человек.

В этой фазе исследования не оценивается эффективность препарата, поэтому в ней могут участвовать здоровые добровольцы (в том случае, если исследуемый препарат не токсичен) либо пациенты, у которых исчерпаны все стандартные возможности лечения. Например, противоопухолевые препараты (цитостатики) на здоровых добровольцах не исследуются, так как они токсичны и могут принести вред, а мы помним, что непричинение вреда – это основной постулат науки в медицине.

Исследования ранних фаз обычно проводятся в крупных центрах, где есть возможность внимательного наблюдения за пациентом. Если с препаратом все в порядке и он не вызывает большого числа побочных эффектов, то его пропускают в следующую фазу.

ФАЗА II, В КОТОРОЙ ПРЕПАРАТ ВПЕРВЫЕ ПРЕДЛАГАЕТСЯ ПАЦИЕНТУ

Во второй фазе исследования участвует уже большее количество человек – обычно больше ста. И – важный момент! – в ней участвуют уже не здоровые добровольцы, а пациенты с заболеванием. Основная цель этой фазы – оценить эффективность