На практике эпигенетическое отключение генов посредством метилирования часто подкрепляется гистонным кодом, который применяется к тому же промотору, чтобы гарантировать, что ген останется выключенным.

Возможно, нам пора сделать передышку. Я хочу, чтобы вы отдохнули перед новым, еще более увлекательным эпигенетическим приключением с участием, как говорят некоторые генетики, сводной сестры ДНК — второй нуклеотидной молекулы, которая называется РНК, или рибонуклеиновой кислотой.

Разумеется, мы уже встречались с РНК. Ослепленные блеском старшей сестры, мы полагали, что ее лучшие дни пришлись на ранние эпохи существования Земли, еще до того, как она стала зеленой планетой. В те времена жизнь находилась на химическом этапе развития, а самовоспроизводящиеся молекулы конкурировали друг с другом в первобытной грязи за необходимые элементы. Очевидно, что после ряда невероятных открытий, последовавших за открытием ДНК и способа кодирования белка с ее помощью, ученые должны были думать о генах и о человеческом геноме как о том, в чем ДНК играет ключевую роль.

Однако сегодня мы понимаем, что такая точка зрения неверна, и именно из-за этой ошибки половина человеческого генома оставалась неисследованной до 2001 года. Решение загадки заключалось в открытых недавно новых функциях РНК в рамках эпигенетики. Эти открытия изменили многое в нашем понимании генетики, биологии, молекулярной биологии и медицины. Они настолько дерзки и необычны, что нам придется пересмотреть все свои взгляды на генетику. Это ставит перед нами новые фундаментальные вопросы. Что именно мы имеем в виду под геном? Можем ли мы по-прежнему считать ген единицей наследования или это определение стоит заново обдумать? Например, Томас Джинджерас, один из исследователей в проекте ENCODE, заявляет, что фундаментальная единица генома, то есть базовая единица наследования, — это не ген, а транскрипция РНК, декодированная по ДНК.

Новый этап открытий начался еще в 1991 году с работы американских биологов Виктора Эмброса, Розалинд Ли и Ронды Фейнбаум, которые исследовали ген lin -14, регулирующий развитие червя C. elegans. Как вы, возможно, помните, именно этот крошечный червь был выбран для проведения экспериментов другом и коллегой Крика Сидни Бреннером в одном из первых экспериментов с генами и молекулярной биологией развития. Возможно, вы также припоминаете, как этот червь оказался настолько полезным для Бреннера и его коллег, что впоследствии превратился в подопытное животное для тысяч лабораторных экспериментов по всему миру. Труды Бреннера были продолжены биологами Робертом Хорвицем из США и Джоном Салстоном из Англии, которые в 2002 году получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие «генетической регуляции развития органов и запрограммированной смерти клеток».

Выделение курсивом сделал я, так как хотел обратить ваше внимание на то, что могут означать эти слова.

В организме взрослого человека каждый день в процессе деления, или митоза, появляются триллионы новых клеток. При каждом делении клетки копируется весь геном. Одновременно с этим то же количество клеток умирает в процессе контролируемого суицида, который называется запрограммированной смертью клеток, или апоптозом. Если задуматься, то смерть, как и жизнь, оказывается вписанной в наш геном, и работа Бреннера помогла впервые понять генетику смерти. В эту более темную сторону генетического программирования вовлечены специальные регуляторные гены и генетические пути, а еще — РНК, странная сестра ДНК, Золушка среди нуклеиновых кислот.

Ряд крошечных молекул РНК длиной в 20–30 нуклеотидов был открыт еще в 1991 году, но ученые не могли с уверенностью оценить важность этого открытия. Через несколько лет проживающий в Великобритании ботаник Дэвид Боулкомб совместно со своим коллегой Эндрю Хэмилтоном обнаружил, что небольшие интерактивные молекулы РНК или миРНК способны каким-то образом отключать молекулы информационной РНК. Два генетика из США, Крейг К. Мелло и Эндрю З. Файер, решили исследовать этот механизм более детально на примере C. elegans. Они сфокусировались на генетическом контроле мышечного белка, необходимого для нормального движения червя, ввели в гонады молекулы миРНК и стали наблюдать, как это повлияет на динамику движений. Для начала они разделили миРНК на две нити — смысловую и антисмысловую. Первой в тестировании была использована смысловая нить — та, которая точно соответствовала оригинальному коду ДНК. Ни одна из нитей не оказала никакого воздействия на движения червя. Только когда обе нити были введены вместе, стал заметен определенный эффект. Червь начал дергаться неестественным образом. Точно такое же нарушенное движение наблюдалось, когда соответствующий ген оказывался поражен мутацией.

Потрясенные ученые осознали, что крошечные молекулы миРНК умеют отключать определенные информационные РНК. Иными словами, даже после того, как трансляция уже произошла, то есть информационная РНК была скопирована с гена, интроны удалены, а экзоны соединены вместе и готовая молекула РНК уже готова попасть в цитоплазму и кодировать белок, молекулы миРНК могут остановить процесс.

Теперь, по прошествии времени, мы понимаем, почему шведские ученые считали необходимым рассматривать вирусные белки не только как транскрипты информационной РНК, но и как экспрессированные белки в клетках.

Этот эпигенетический механизм называется РНК-интерференцией, которая представляет собой еще один способ эпигенетического контроля. Выводы из этого открытия казались невероятными. РНК-интерференция распознает ключевые последовательности в определенных молекулах информационных РНК, чтобы дезактивировать их или полностью уничтожить. В 2006 году Файер и Мелло получили за это открытие Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

С самых первых дней ученые действовали на основании догмата о том, что гены кодируют строго определенные белки. Затем выяснилось, что для этого требуются молекулы информационной РНК — иРНК. Другой тип РНК, транспортная, или тРНК, необходим для транспорта аминокислот в рибосомы, а третий, являющийся частью базовой структуры рибосом (рибосомальная РНК), считывает информацию с иРНК и превращает код в белок. Однако в начале существования генетики эти роли считались вторичными или, по крайней мере, промежуточными и не такими важными, как благородная центральная парадигма «ген — белок». Но теперь ученые узнали о четвертом типе РНК, РНК-интерференции — молекулярном выключателе! Разумеется, все три типа РНК, кроме информационной, должны кодироваться в хромосомах с помощью последовательностей ДНК. Но эти кодирующие области сложно назвать генами. Раз их конечным продуктом являются РНК-молекулы, значит, они не кодируют белки.

Генетики столкнулись с дилеммой. Как именно следует классифицировать генетические последовательности, кодирующие РНК? Кроме того, после открытия РНК-интерференции ряд других мелких «некодирующих» РНК тоже ставили парадигму под сомнение.