Джесси Гельсингер умер 17 сентября 1999 г., через несколько месяцев после того, как отметил свое 18-летие. У Гельсингера было редкое наследственное заболевание, из-за которого его организм не мог выводить излишки азота. Он стал добровольцем в клиническом испытании, целью которого было выяснить, безопасно ли вводить в человеческий организм модифицированный вирус, предназначенный для переноса здорового варианта гена в клетки печени. К несчастью, ответ оказался отрицательным — организм Гельсингера отреагировал неожиданным и драматическим образом. За четыре дня у него постепенно отказали все внутренние органы, и, несмотря на усилия врачей, спасти его не удалось.

Упомянутое клиническое испытание стало одной из первых попыток осуществить генную терапию — способ лечения, основанный на прямой замене поломанного или недостающего гена, когда его рабочая копия вставляется в ДНК больного. На пути генной терапии стоят огромные технические затруднения, и некоторые риски, связанные с попыткой ее применения, уже были известны. Но никто и представить не мог, что доброволец может умереть. Смерть Джесси Гельсингера стала шоком для всех, кто работал в этой области, и многим генетикам тогда казалось, что сама идея генной терапии умерла вместе с ним.

Во время публичного объявления о завершении проекта «Геном человека» в 2000 г. и президент США Билл Клинтон, и британский премьер-министр Тони Блэр говорили о мечте — о том, что наше новое знание о геноме укажет нам прямой путь к лечению болезней. Оба упоминали рак; Блэр затрагивал также лечение наследственных заболеваний. За последующие годы прозвучало немало упреков в отношении того, что генетика так и не обеспечила чудесных исцелений — недавняя газетная статья была озаглавлена: «Проект „Геном человека“ — надувательство?» (Was the Human Genome Project a Dud?). Ответ на этот вопрос в статье был утвердительным. К счастью, это далеко от истины — как мы уже убедились, проект «Геном человека», безусловно, сыграл во всех отношениях важную роль для людей с наследственными болезнями и их близких. В частности, благодаря знаниям, полученным в ходе расшифровки генома, совершенствуется лечение онкологических заболеваний. Секвенировав геном раковой опухоли и сравнив его с геномом здоровых тканей того же человека, мы все чаще можем установить, какая именно генетическая поломка привела к развитию опухоли. Многие виды терапии — как уже существующие, так и те, что только разрабатываются, — направлены непосредственно на то, чтобы бороться с последствиями этих поломок.

Но что касается излечения наследственных заболеваний — эта задача всегда была практически неосуществимой.

Наследственные заболевания трудно лечить потому, что проблема скрыта глубоко внутри. Клеточное ядро — это обнесенная стенами крепость, огражденная от вмешательства именно потому, что вмешательство опасно; повреждение ДНК может погубить клетку, а та, которая выживет, рискует превратиться в раковую. Идея генной терапии обычно состоит в восполнении недостачи, но в случае многих наследственных заболеваний дело вовсе не в том, что чего-то не хватает. Иногда неисправный ген работает излишне активно, так что проблема заключается в избыточности, а не в недостаточности. Порой неисправный ген заставляет клетку производить токсичное вещество, например аномальный белок, который накапливается внутри клетки и отравляет ее. А порой, даже если проблема в недостаче, речь идет о том, что чего-то не хватает в определенный момент, например в первые недели после зачатия. В этом случае заменять ген взрослому или даже новорожденному младенцу бесполезно — слишком поздно.

Даже если вы сумеете перенести рабочую копию дефектного гена в ядро, внедрить ее в геном клетки, а затем заставить его включиться и нормально функционировать, неизбежны серьезные риски. Трудно проконтролировать, куда попадет новая ДНК; в случае неудачи она может оказаться совсем не там, где вам надо, и вызвать новые проблемы. Как правило, в генной терапии используется модифицированный вирус, поскольку некоторые типы вирусов уже разрешили проблему внедрения своей ДНК в клеточное ядро — это помогает им использовать клеточные механизмы для производства новых вирусов. Но отсюда следует, что вирус необходимо переделать, чтобы он не причинял вреда и при этом продолжал выполнять ту работу, которая от него требуется.

Поэтому задолго до того, как появились успешные методы генной терапии, — забегая вперед, скажем, что кое-какие успехи в генной терапии уже имеются, — ученые пытались обращаться и к другим методам лечения наследственных заболеваний. Например, если так трудно заменить ДНК внутри клетки, почему бы не поменять клетку целиком, заменив ее здоровой?

Я знаю, что это просто совпадение. Однако иногда мне за короткий промежуток времени попадается сразу несколько пациентов с одним и тем же, крайне редким, заболеванием, и возникает ощущение, что за всем этим что-то кроется (или что весь мир на меня ополчился). Однажды за шесть недель я увидел сразу двоих детей, родители которых оказались перед ужасным выбором.

Оба ребенка были мальчиками в возрасте до трех лет, и их истории имели удивительно много общего. Череда, казалось бы, мелких проблем со здоровьем вылилась в постоянные походы по врачам. Обоим пришлось оперировать грыжу. Оба часто простужались, кашляли, у них болели уши. Они не скоро научились ходить, что в конечном итоге и привело их на прием к педиатрам. В обоих случаях педиатр назначил анализ мочи, и тогда был установлен страшный диагноз.

И у Итана, и у Анджело обнаружили синдром Гурлер — заболевание, поражающее лизосомы. Если митохондрии — электростанции клетки, то лизосомы — ее заводы по переработке отходов. Они содержат набор ферментов, расщепляющих в клетке материалы, срок годности которых истек. Внутри лизосомы более 40 различных ферментов, и у каждого собственная задача по переработке. Один может перерабатывать клеточные «алюминиевые банки», другой — «бумажную макулатуру» и т. п. Если у вас от рождения не хватает фермента, специализирующегося на «бумаге», клетка все равно будет бесперебойно доставлять в лизосому «макулатуру», которая так и останется нетронутой: ее некуда девать и переработать невозможно. Поместив образец тканей такого пациента под электронный микроскоп, можно разглядеть, что лизосомы из мелких шариков, рассеянных по клетке, превратились в огромные пузыри, которые разрастаются, пока не заполнят всю клетку.