Клинические исследования показывают, что 50 мг налтрексон гидрохлорида способны заблокировать фармакологический эффект 25 мг введённого внутривенно героина на период до 24 часов. Другие данные свидетельствуют о том, что удвоение дозы налтрексон гидрохлорида доводит срок блокировки до 48 час., а тройная доза – примерно до 72 час.

Налтрексон блокирует воздействие опиоидов посредством конкурентного связывания (аналогично конкурентному ингибированию ферментов) на опиоидных рецепторах. Это делает блокаду потенциально преодолимой, но полное преодолениея налтрексоновой блокады путём введения очень высоких доз опиатов приводило к чересчур выраженным симптомам высвобождения гистамина у испытуемых. Механизм действия налтрексона при алкоголизме пока недостаточно изучен, однако доклинические данные говорят в пользу того, что при этом задействована эндогенная опиоидная система. Налтрексон, антагонист опиоидных рецепторов, конкурентно привязывается к этим рецепторам и может блокировать действие эндогенных опиоидов. В результате клинических исследований стало очевидно, что опиодидные антагонисты снижают потребление алкоголя животными, и налтрексон уменьшает потребление алкоголя. [46]

Налтрексон не связан с аверсивной терапией и не вызывает дисульфирам-подобной реакции ни в результате употребления опиатов, ни в результате приёма этанола.

Фармакокинетка: Налтрексон – это чистый антагонист опиоидных рецепторов. Хотя налтрексон хорошо усваиваетя при пероральном приёме, он подвержен значительному первичному метаболизму, причём пероральная биологическая доступность колеблется от 5 % до 40 %. Считается, что активность налтрексона связана как с исходным, так и с 6-β-натрексол метаболитом. Как исходный препарат, так и метаболиты выделяются в основном почками (от 53 % до 79 % всей дозы, однако мочевая экскреция постоянного налтрексона составляет менее 2 % пероральной дозы, а фекальная экскреция является вторичным способом выведения. Средние значения полувыведения (Т-1/2) для налтрексона и 6– β-налтрексола составляют 4 часа и 13 часов соответственно. Налтрексон и 6-β-налтрексол пропорциональны дозам, что касается AUC и Cmax в интервале от 50 до 200 мг и не накапливаются после 100 мг суточных доз.

Абсорбция: После перорального приёма налтрексон претерпевает быструю и полную абсорбцию, причём приблизительно 96 % всей дозы абсорбируется через желудочно-кишечный тракт. Пиковые уровни плазмы как налтрексона, так и 6-β – налтрексола достигаются в течение 1 часа дозирования.

Распределение: Уровень распределения налтрексона после внутривенного ведения оценивается в 1350 литров. Иследования ин-витро человеческой плазмы показали, что налтрексон на 21 % связан с белками плазмы в диапазоне терапевтических доз.

Метаболизм: Ситемный клиренс (после введения внутривенно) налтрексона составляет ~3.5 л/мин., что превосходит печёночный кровоток (~1,2 л/мин.). Т. е. можно предположить, что налтрексон является высоко экстрагируемым препаратом (метаболизируется >98 %) и что существуют внепечёночные участки метаболизма данного препарата. Главным метаболитом налтрексона является 6-β-натрексол. Два вторичных метаболита – это 2-гидроксил-3-метокси-6-β-налтрексол и 2-гидрокси-3-метил-налтрексон. Налтрексон и его метаболиты также конъюгируют и образуют дополнительные метаболитные продукты.

Элиминация: Почечный клиренс для налтрексона составляет от 30 до 127 мл/мин и позволяет предположить, что почечное выведение происходит в основном путём клубочковой фильтрации. Для сравнения, почечный Клиренс для 6-β-налтрексола составляет от 230 до 369 мл/мин и позволяет предположить наличие дополнительного секреторного механизма почечных каналов. На уринарную экскрецию неизменённого налтрексона приходится менее 2 % одной пероральной дозы; на уринарную экскрецию неизменённого и конъюгированного 6-β-налтрексола приходится 43 % одной пероральной дозы. Фармакокинетический профиль налтрексона позволяет предположить, что налтрексон и его метаболиты могут претерпевать энтерогепатическую утилизацию.

Печёночная и почечная недостаточность: Налтрексон, как представляется, имеет экстра-печеночные участки метаболизма данного препарата, и его основной метаболит подвергается активной анальной секреции. (См. выше раздел «Метаболизм»). Пока ещё не было проведено углублённых исследований влияния налтрексона на больных с сильной печёночной или почечной недостаточностью (см. «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: Больные из особой группы риска»).

Клинические исследования

Алкоголизм: Эффективность налтрексона как средства борьбы с алкогольной зависимостью была исследована при помощи плацебо-контролируемых дважды слепых амбулаторных испытаний. Доза налтрексон гидрохлорида составляла 50 мг, 1 раз каждый день в течение 12 недель как дополнение к социальным и психотерапевтическим методам при приёме в условиях, способствующих выполнению пациентом поставленных задач. Лица с психозом, деменцией и вторичными психиатрическими проявлениями были исключены из этих исследований.

Одно из исследований состояло в том, что 104 человека с алкогольной зависимостью были рандомизированы для приёма либо налтрексон гидрохлорида по 50 мг ежедневно, либо плацебо. При этом налтрексон доказал своё преимущество перед плацебо в том, что касается количества выпитого, включая процент абстиненции (51 % и 23 % соответственно), количества дней, когда человек употреблял спиртное, и проценте рецидивов (соответственно 31 % и 60 %). В рамках другого исследования группа испытуемых состояла из 82 зависящих от алкоголя лиц. Те, кто принимал налтрексон, имели меньший процент рецидивов (21 % против 41 %), меньшую тягу к влкоголю и меньше дней употребления спиртного по сравнению с теми, кто принимал плацебо, но эти результаты были получены в результате особой процедуры анализа. [47]