1480 — Леонардо начинает «Поклонение волхвов», незавершенное и оставленное им у Бенчи. Сфорца приходит к власти в Милане. Лоренцо Медичи не хочет посылать Леонардо в Рим.

1481 — все лучшие художники Флоренции направлены Лоренцо Медичи в Рим расписывать Сикстинскую капеллу. Леонардо не удостаивается этой чести.

1482 — Леонардо отправляется в Милан.

1483 — Леонардо присоединяется к братьям да Предис; они вместе пишут «Мадонну в скалах». Карл VIII становится королем Франции.

1485 — чума в Милане. Леонардо открывает свою мастерскую, в которой создается «Мадонна Литта».

1486 — макет фонаря для Миланского собора. Во Флоренции начинает проповедовать Савонарола.

1487 — портрет «Музыканта». Леонардо создает декорации для Райского праздника, своей первой большой инсценировки, которая состоится спустя три года.

1488 — написана «Дама с горностаем», портрет Чечилии Галлерани, любовницы герцога Миланского. Кончина Верроккьо.

1489 — Леонардо занимается анатомическими рисунками черепа и архитектурными рисунками, а также создает декорации к празднику по случаю бракосочетания в Тортоне Джангалеаццо Сфорца и Изабеллы Арагонской. Конструирование первого автомата. Заказ на создание конной статуи родоначальника династии Сфорца.

1490 — встреча Леонардо в Павии с Франческо ди Джорджо Мартини, обмен планами и проектами. Работы в области гидравлики. Прибытие Салаи. Знаменитый Райский праздник.

1491 — праздник и турнир «диких людей», декорации, костюмы, инсценировка. Бракосочетание герцога Миланского с Беатриче д'Эсте. Продолжение работы над «Большим конем». Зарисовки бурь, баталий и серия профилей.

1492 — Браманте возводит хоры в церкви Санта-Мария делле Грацие. В декабре Леонардо завершает гипсовую модель «Большого коня» и готовится переходить к стадии отливки.

1493 — к Леонардо прибывает Катерина, по всей видимости, его мать; она живет у Леонардо около двух лет до своей смерти. Леонардо рисует аллегории, занимается анатомической практикой и исследованиями полетов.

1494 — отливка в бронзе «Большого коня» не состоялась из-за угрозы войны и необходимости использовать металл для изготовления пушек. Карл VIII начинает Итальянские войны и оккупирует Неаполь. Племянник герцога Сфорца умирает в Павии. Низложение Медичи и изгнание их из Флоренции. Савонарола берет в свои руки власть в городе.

1495 — декорирование комнат дворца герцога Сфорца. Неоднократные поездки во Флоренцию. Заказ на «Тайную вечерю» в Санта-Мария делле Грацие.

1496 — инсценировка «Данаи» Бальдассаре Такконе. Портрет новой любовницы герцога Миланского — картина, ныне известная как «Прекрасная Ферроньера». Дружба с Лукой Пачоли и начало продолжительных математических занятий с ним. Проект книги «Божественная пропорция».

1497 — продолжение работы над «Тайной вечерей». Новые ученики в мастерской Леонардо. Вторая постановка «Данаи». Смерть Беатриче д'Эсте.

1498 — декорирование Сала делле Ассе. Продолжение работы над «Божественной пропорцией» в соавторстве с Лукой Пачоли. Сфорца дарит Леонардо виноградник. Трактат о летательном аппарате. После Карла VIII на трон Франции вступает Людовик XII. Савонарола сожжен на костре во Флоренции.

1499 — бегство герцога Сфорца в связи с приближением французской армии. Людовик XII вступает в Милан. Леонардо намеревается покинуть город.

1500 — Леонардо направляется в Мантую к Изабелле д'Эсте, где рисует ее портрет. Затем вместе с Пачоли едет в Венецию, где работает в качестве военного инженера. Сфорца вновь овладевает Миланом, но вскоре попадает в руки к французам. Гипсовая модель «Большого коня» повреждена. Леонардо возвращается во Флоренцию. Филиппино Липпи уступает ему заказ на создание алтарного образа для церкви Благовещения ордена сервитов — «Святой Анны». Выполнение мелких заказов.

1501 — экспозиция картона «Святой Анны». Успех и новые заказы. «Мадонна с веретеном». Продолжение работы в соавторстве с Пачоли над книгой по геометрии. Французы заняли Рим.

1502 — дружба с Макиавелли, который представляет Леонардо Чезаре Борджа в качестве военного инженера; в свите Борджа Леонардо совершает завоевательный поход по Италии, производит топографическую съемку, чертит карты и планы, создает передвижной мост. Инновации в области картографии.

1503 — возвращение Леонардо во Флоренцию. Не имея работы, он предлагает свои услуги турецкому султану Баязиду II, который, однако, не считает нужным отвечать ему. Участие в осаде Пизы в качестве военного инженера; Леонардо предлагает проект канала для изменения русла реки Арно. Макиавелли добивается для Леонардо заказа на создание фрески «Битва при Ангиари» для украшения зала Совета дворца Синьории во Флоренции. Видимо, тогда же начинается работа над «Джокондой» и «Ледой».

1504 — Тосканская республика консультируется с коллегией местных художников, включая и Леонардо, о месте установки «Давида» Микеланджело. Смерть отца Леонардо. Его братья не допускают его к отцовскому наследству. Продолжение работы над «Битвой при Ангиари» и «Джокондой».

1505 — соревнование с Микеланджело по росписи зала Совета флорентийской Синьории. Леонардо занимается изучением полета птиц. Продолжение работы над «Джокондой», копию которой делает Рафаэль. Новая версия «Леды».

1506 — Предис приглашает Леонардо возвратиться в Милан для завершения «Мадонны в скалах». Флоренция не хочет отпускать его. Леонардо получает разрешение на три месяца. Шарль д'Амбуаз, губернатор Милана, удерживает его до конца года. Создание второй версии «Мадонны в скалах». В мастерскую к Леонардо поступает Франческо Мельци.

1507 — Людовик XII вступает в Милан и возвращает Леонардо его права на виноградник, жалует ему часть канала, ренту от воды и годичный пенсион. Леонардо организует торжества по случаю официального вступления Людовика XII в Милан. Умирает дядя Леонардо, и его братья начинают судебный процесс, дабы оспорить его права на наследство. В сентябре Леонардо возвращается во Флоренцию.

1508 — во Флоренции Леонардо приводит в порядок свои рукописи и помогает Франческо Джованни Рустичи в создании скульптур Баптистерия. Неоднократные поездки из Флоренции в Милан и обратно. Написание двух ныне утраченных мадонн. Возобновление анатомических исследований. В апреле Леонардо возвращается в Милан, где завершает «Мадонну в скалах». Микеланджело расписывает Сикстинскую капеллу.

1509 — венецианцы побеждены французами. Леонардо организует триумф Людовика XII. Продолжает работу над «Ледой», «Святой Анной» и «Святым Иоанном Крестителем».