Эти вирусные элементы входят не только в наш геном, но и в геномы всех видов животных и растений, всех без исключения – кур, мышей, утконосов, опоссумов, грибов, растений, мух – и далее по нисходящей вплоть до червей, обитающих у побережья острова Эльба (см. главу 10), и медуз. Однако есть определенные различия. В геноме человека больше LINE; в геноме кур нет SINE, в то время как у утконосов их больше; в геноме риса и грибов нет ретротранспозонов. Пока никто не выяснил, чем это объясняется. Я спросила об этом у Михаэля Кубе, одного из исследователей, проводивших анализ генома утконоса (в то время Кубе работал в Обществе Макса Планка в Берлине). Он не смог это объяснить, и пока никто не может. Как сформировался геном у нас и как – у остальных организмов? Мы получили такой геном в какой-то момент своей истории как результат переноса генов (ГПГ) и вследствие разнообразных вирусных и других микробных инфекций. Для нашего генома вирусные инфекции крайне полезны, так как дают толчок инновациям. Многие новые гены попадают с первой попытки. Это выгодно для генома. Вирусы – самые разносторонние «изобретатели». Они являются двигателями эволюции. Читателю нужно представлять себе, в каком направлении она развивалась: нас создали вирусы и микроорганизмы! Вот новый взгляд на наш мир.

Есть ряд деталей, которые читатель мог упустить из вида, поскольку сводное заключение было приведено чуть выше. Но, вероятно, последующие разделы также окажутся информативными.

Эндогенные ретровирусы человека (HERV) – самые крупные ретроэлементы в нашем геноме. Они составляют до 8% нашего генома, их 450 000. Из них полностью интактными являются лишь около 40 000. В качестве промоторов у них два ДКП, по одному с каждого конца, а для репликации используются гены gag и pol. Белки pol состоят из вирусной протеазы, обратной транскриптазы, РНКазы Н и интегразы, всех ферментов, необходимых для репликации полного ретровируса. Белок оболочки Env не всегда присутствует. Большинство эндогенных вирусов интактны и полны мутаций. Некоторые из них могут выходить из клетки как частицы, но не могут инфицировать другие клетки. Эндогенные вирусы, которые до сих пор выявляются, предпочитают интегрироваться между «реальными» генами в интроны, что менее вредно для нашего генома, нежели интеграция в одном из 20 000 реальных, кодирующих белок генов. Видимо, до сегодняшнего времени сохранились клетки только с такой безопасной интеграцией, других уже не существует. Согласно нашим расчетам, интеграция определенного HERV-K, который мы анализировали, произошла 35 млн лет назад. Может возникнуть вопрос, что происходило на планете в это время. Метеориты, солнечный ветер, образование сверхновых звезд, изменение положения оси вращения Земли – все что угодно, и никто ничего точно не знает.

Моему коллеге Феликсу Брекеру удалось показать, что интегрированный эндогенный ретровирус HERV-K способен вызывать рак. Интегрированные ретровирусы могут вставляться в «правильном» или «неправильном» направлении, что означает параллельную или непараллельную ориентацию генов. Продукты «считывания» вируса, попавшие в соседние гены, могут либо усилить, либо ослабить их экспрессию. Если соседний ген абсолютно необходим (например, ген – супрессор опухоли), а непараллельная экспрессия вируса инактивирует его, то клетка может стать раковой. Мы смогли продемонстрировать это явление в лабораторных условиях на культуре клеток. Является ли это одной из причин развития рака? Где, при каких опухолях и как часто это может происходить? Такого рода трудные вопросы мне задавали рецензенты нашей рукописи. А мы не знали ответов на них. Даже специалисты в области информатики из Принстонского института перспективных исследований не располагали базой данных, полученных при анализе опухолей пациентов, в которой было бы достаточно сведений для ответа на этот вопрос. Думаю, что на этот вопрос в принципе не удастся ответить. Даже ученые из одного крупного консорциума по изучению рака, основываясь на имеющейся у них базе данных, не смогли понять, постоянно или эпизодически HERV участвует в развитии рака. У некоторых пациентов HERV-K участвует в развитии амиотрофического бокового склероза (АБС), тем не менее до сих пор остается открытым вопрос, насколько повсеместный характер носит это явление.

Существует много вырожденных HERV, которые могут сократиться до одного-единственного промотора ДКП. Так бывает, если вирусы устраняются путем рекомбинации двух идентичных ДКП: все остальные образуют «лассо» или «петлю», которые затем разрезаются. Один ДКП – это самое мелкое, что остается от ретровируса, это его след. Тем не менее все эти остаточные промотор-подобные «соло-ДКП» все еще могут влиять на соседние гены, включая их или выключая, что очень много!

Следующие достаточно близкие родственники – это ретротранспозоны или ретроэлементы. Их основная характеристика заключается в транспозиции ДНК при содействии РНК через механизм обратной транскриптазы, для чего используется механизм «копировать и вставить». Ретроэлементы очень похожи на ретровирусы тем, что они кодируют обратную транскриптазу, молекулярные «ножницы» РНКазу Н, интегразу и РНК-связывающий белок для транспорта и защиты РНК. У них также имеются длинные концевые повторы (ДКП), которые являются вирусными промоторами, необходимыми для интеграции и регуляции генной экспрессии. При наличии белков Env они могут покинуть клетку, а без Env – нет. Их часто называют эндогенными ретротранспозонами.

У ретротранспозонов есть и вторая разновидность, еще короче и лишенная промоторов ДКП, которая называется длинными диспергированными повторяющимися элементами (LINE), у них только два набора белков – Orf1 и Orf2, которые используются для транспортировки, и обратная транскриптаза вместе с эндонуклеазой – для транспозиции. LINE-элементы, или сокращенно L1, являются транспозируемыми элементами (ТЭ) и могут «прыгать» с помощью механизма «копировать и вставить», в результате чего геном увеличивается путем дупликации генов. Они составляют 21% нашего генома, а длина каждого – 10 000 нуклеотидов. В геноме человека содержится примерно 850 000 копий этих LINE-элементов. LINE-элементы дуплицировались, «размножались» более 80 млн лет, влияя на геном человека. Некоторые из них до сих пор активны, и примерно 100 из них в мозге эмбрионов, или, в соответствии с другими оценками, по одному на 10 000 клеток. Было показано, что некоторые из них способны «прыгать» в тканях головного мозга эмбрионов мышей и вызывать серьезные изменения. Как показал Фред Гейдж, американский исследователь головного мозга, при одном из психоневрологических заболеваний, синдроме Ретта, «прыгающие» гены отмечаются в мозге здорового человека чаще. Было зарегистрировано около 60 случаев этого заболевания, что может быть связано с новыми вставками, способными индуцировать развитие таких заболеваний, как гемофилия, болезни мозга, аутизм и рак. Совсем недавно Фред Гейдж высказал гипотезу о том, что даже старческое заболевание – болезнь Альцгеймера – связано с действием транспозируемых элементов. За жизнь нейрона взрослого человека в среднем происходит примерно 14 таких «прыжков», и их последствия никому не известны.

Предполагается, что активация ретроэлементов происходит на фоне клеточного стресса. Такой стресс может быть индуцирован УФ-излучением, действием химических веществ, ядов или агентов, повреждающих ДНК. Существуют веские основания для активации ТЭ. Если клетка находится в состоянии стресса, возможно изменение ее свойств, способных помочь ей справиться со стрессом, а ретротранспозоны могут обусловить быстрое появление новых качеств и повышение выживаемости. Повторю свою «мантру»: вирусы являются двигателем эволюции и создателями новых свойств. Без них мы бы не выжили!