Рис. 18. Ядерный фарнесоид Х-рецептор (FXR) и его роль в патогенезе НАСГ

Рис. 19. Эндокринная функция желчных кислот (модифицировано по S.M. Нouten, М. Watanabe, J. Auwerx, 2006)

Интегрально-активная энтерогепатическая циркуляция обеспечивает включение многокомпонентного механизма защиты гепатоцитов от токсичности желчных кислот при одновременном уменьшении сатурации холестерина в желчи и снижении риска образования желчных камней [60]. Позднее было установлено, что эндогенные желчные кислоты также являются сигнальными молекулами для синергичных FXR рецепторов TGR5 к G-протеину, которые находятся в тонкой кишке и опосредуют секрецию инкретинов. Стимуляция TGR5 желчными кислотами активирует активность щитовидной железы и энергообмен посредством увеличения секреции глюкагонподобных пептидов, которые препятствуют инсулинорезистентности [61]. В эксперименте на мышах оказалось, что добавление холевой кислоты к высококалорийному рациону позволяет предотвратить ожирение и развитие инсулинорезистентности путем увеличения липолиза в бурой жировой клетчатке. Таким образом, высокая реабсорбция желчных кислот при активной физиологической энтерогепатической циркуляции — как это происходит после приема холегенной и богатой жирами пищи — приводит к уменьшению синтеза желчи и накоплению в гепатоците ЛПНП, при одновременном уменьшении содержания ТГ и ЛПВП. Напротив, уменьшение всасывания желчных кислот (например, при голодании, применении секвестрантов, диарее любого происхождения) является сигналом к увеличению синтеза желчных кислот, для чего гепатоцит активно накапливает ТГ, ЛПОНП и ЛПВП. Другими словами, сбалансированный рацион питания, содержащий пищевые жиры и холеретики, служит надежной профилактикой образования желчных камней и развития жировой инфильтрации печени с дислипидемией и инсулинорезистентностью [60, 61].

Принципиальное значение уменьшения количества и нарушения функционального состояния ЛПНП-рецепторов гепатоцитов для развития атерогенной дислипидемии доказано Brown M.S., Goldstein J.L., которые за исследования в области регуляции метаболизма холестерина в 1985 году получили Нобелевскую премию (рис. 20). Захват циркулирующих в плазме ЛПНП и ЛППП генетически детерминирован и становится «слабым» звеном в механизме мобилизации излишков холестерина из плазмы. При хронической перегрузке рациона жирами и холестерином, а также в случаях генетических дефектов рецепторы к ЛПНП на синусоидальной мембране гепатоцита блокируются, и их количество уменьшается по механизму обратной связи. Афинность рецепторов к ЛПНП также уменьшается при длительной активации симпатической нервной системы и старении — оба состояния, как уже говорилось, всегда сопровождаются повышеннием потребности в холестерине и его производных.

Рис. 20. Механизм контроля продукции и утилизации ЛПНП и ЛППП из плазмы при помощи печеночных ЛПНП-рецепторов (по Brown M.S., Goldstein J.L., Nobel lecture, 9 December, 1985)

Гепатоцит теряет способность к захвату ЛПНП, и поступление в него «готового» холестерина резко снижается. В этих условиях гепатоцит начинает накапливать ТГ и СЖК для синтеза нового холестерина и обеспечения потребностей организма в гормонах и других его производных — развивается жировая инфильтрация печени и одновременно перегрузка систем утилизации дополнительно синтезированного холестерина. При этом уже накопленный в составе ЛПНП холестерин остается во внепеченочном и внетканевом компартменте и начинает избыточно накапливаться в клеточных мембранах, соединительной ткани, эндотелии артерий.

Установлено, что при ожирении, особенно в пожилом возрасте, желчь всегда пересыщена холестерином: увеличение массы жира на 1 кг приводит к приросту суточной экскреции холестерина приблизительно на 20 мг. Полагают также, что увеличению литогенности желчи способствуют и два дополнительных фактора:

1) недостаточная секреция ФХ, вследствие чего образуются дефектные перенасыщенные холестерином везикулы, из которых легко образуются кристаллы холестерина;

2) нарушение синтеза первичных желчных кислот из холестерина и изменение пропорции первичных/вторичных желчных кислот в сторону увеличения пула дезоксихолевой кислоты.

Как известно, в действительности факторов, способных увеличить литогенность желчи, значительно больше. Но, так или иначе, в Европе частота ЖКБ у больных с ССЗ в 1,5 раза превышает частоту ЖКБ в нестратифицированной популяции (26). Предполагают, что у пациентов с инсулинорезистентностью и СД 2 типа эндокринная функция желчных кислот может быть нарушена изначально. Тонкие механизмы этих нарушений пока не установлены. Очевидно одно: у пациентов с СД 2 типа и MC частота встречаемости существенно выше, чем у больных с простым экзогенно-конституциональным ожирением. Так, в США среди больных с ожирением частота ЖКБ составляет 20 %, а в Мексике — 60 % [36]. Действительно, в странах с эпидемическим ростом заболеваемости СД 2 типа и ЖКБ присутствуют не только общие социально-экономические предикторы атерогенеза, но и близкие особенности экологической обстановки и структуры питания, способствующие НАЖБП и холелитиазу. Так, в десятку мировых лидеров не только по абсолютному числу жителей, страдающих СД 2 типа, но и по ежегодному приросту больных ЖКБ, за исключением постиндустриальных, но обладающих существенной неоднородностью населения США, Японии и Италии, входят преимущественно страны с развивающейся экономикой: Индия, Китай, Индонезия, Пакистан, Россия, Бразилия, Бангладеш (ВОЗ, 2006). Общие для этих стран:

1) «средний» уровень доходов населения;

2) недавно начавшийся процесс активной урбанизации и необходимость для еще недавно сельского населения в течение жизни 1–2 поколений адаптироваться к высокой стрессовости жизни в мегаполисе;

3) урбанистический литогенный и атерогенный рационы питания приводят к срыву генетически детерминированных механизмов активной экскреции холестерина и поддержания его растворимости в желчи [36].

Универсальными признаками «литогенного» рациона современных горожан можно считать нарастающие в течение последних 2000 лет диспропорции в рационе:

✓ обилие продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов, насыщенных и жареных транс-жиров;

✓ дефицит продуктов, содержащих ПНЖК и антиоксиданты;

✓ недостаточное количество природных холеретиков и балластной (неперевариваемой) растительной клетчатки (рис. 21).

Среди факторов городской жизни существует еще один триггер НАЖБП — экологическое загрязнение, прежде всего органическими соединениями тяжелых металлов и диоксинами (ВОЗ, 2006). Например, в таком мегаполисе, как Москва, по данным Мосэкомониторинга, 100 % жителей живут в условиях «высокого и очень высокого» загрязнения воздуха: в 1 кубометре содержится 6–7 мг диоксида азота, диоксида серы, формальдегида и органических соединений хлора, ртути и свинца, мышьяка и т. д. (Авалиани С., Ревич Б., 2009).