В начале 50-х годов, за несколько десятилетий до того, как обнаружилось, что С. diff вызывает «антибиотиковую диарею», Марджори Бонхофф и Филлип Миллер провели серию экспериментов, чтобы определить роль нормальной флоры – тогда этим термином называли наших микробов-обитателей – в защите от болезнетворных бактерий [5, см. с. 201]. Ученые считали, что они действительно играют защитную роль, и проверили гипотезу, скормив мышам Salmonella enteriditis, вид сальмонелл, которые вызывают болезни и у мышей, и у людей. Чтобы вызвать инфекцию хотя бы у половины популяции, потребовалось около ста тысяч микроорганизмов. Но если грызуны сначала получали одну оральную дозу антибиотика стрептомицина, а затем, через несколько дней, сальмонелл, для развития инфекции нужно было всего три микроорганизма. Это разница не в 10–20 %, а в 30 000 раз. Добро пожаловать в мир бактерий.

Работу продолжили и показали, что эффект не ограничивается одним стрептомицином. Другие антибиотики, в том числе пенициллин, приводили к той же самой ситуации. Даже если последняя доза антибиотика была несколько недель назад, инфекция все равно вызывалась небольшим количеством микроорганизмов. За шестьдесят лет другие ученые подтвердили и уточнили эти результаты. По крайней мере у мышей воздействие любых, самых разных антибиотиков, повышает восприимчивость к инфекции, а это иногда может закончиться смертью. Но проявляется ли тот же феномен у людей?

В 1985 году произошла эпидемия сальмонелловых инфекций в Чикаго. Не менее 160 000 человек заболели, несколько умерли [6, см. с. 202]. Чем могло быть вызвано событие, которое сказалось на таком количестве жителей одного города? Обычно главных виновников два: вода и молоко. Муниципальная система водоснабжения очень тщательно регулируется и контролируется, так что ее можно было сразу исключить из рассмотрения. К тому же некоторые заболевшие жили даже не в городе, а в пригородах с отдельными водопроводами.

Так что подозрения пали на молоко, и после тщательного расследования подтвердились. Если точнее, причиной стало употребление в пищу молока из «супермаркета А», сети продовольственных магазинов, встречавшихся чуть ли не на каждом углу. Поставлялось оно с единственной крупной молочной фермы – огромного промышленного комбината с километрами труб и объемистыми баками. Там производилось более миллиона галлонов молока в неделю. Я посетил ее с инспекцией как эксперт, привлеченный частными лицами, которые подали против компании групповой иск.

Для нашей истории самое большое значение имеет исследование, которое департамент здравоохранения провел среди пятидесяти жертв эпидемии и пятидесяти человек из контрольной группы, которые не болели. Всем им был задан простой вопрос: «Принимали ли вы антибиотики в последний месяц перед эпидемией?» В группе заболевших был большой процент утвердительных ответов – в 5,5 раз больше, чем в группе здоровых.

Их воздействие сделало людей более уязвимыми для Salmonella. В экспериментах ПЛА, описанных несколькими главами ранее, мышам давали последнюю дозу антибиотика в возрасте сорока дней. Но даже через сто дней мы по-прежнему видели, что состав их кишечных микробов значительно нарушен.

Теперь, наконец, можно ответить на один из главных вопросов книги: как антибиотики могут оказывать долгосрочное воздействие на наших микробов-обитателей? В более раннюю эпоху мы полагались на «индикаторные» микроорганизмы, которые давали представление обо всей популяции. Например, Е. coli в поверхностных водах указывает на загрязнение водоема фекалиями.

В 2001 году мой шведский коллега и хороший друг доктор Ларе Энгстранд пригласил меня присоединиться к исследованию, как антибиотики действуют на индикаторные бактерии, которые находят в человеческом кишечнике и на коже [7, см. с. 202]. Мы использовали распространенные колонизирующие бактерии, которые легко вырастить в культуре: Enterococcus fecalis – для желудочно-кишечного тракта и Staphylococcus epidermidis – для кожи. Увеличится ли количество резистентных бактерий после недельного курса антибиотика-макролида (в данном случае кларитромицина), который прописывают для уничтожения Н. pylori?

К сожалению, эксперимент сработал великолепно. До приема антибиотиков у подопытных было очень мало макролид-резистентных Enterococcus и Staphylococcus, как и у контрольной группы. Но вот после приема антибиотиков все изменилось – сразу после лечения количество макролид-резистентных индикаторных микроорганизмов значительно увеличилось – и в фекалиях, и на коже. У контрольной группы таких изменений не наблюдалось.

Но наш основной вопрос был другим: сколько продлится их процветание без дальнейшего приема лекарств. Результаты были отрезвляющими. У тех, кто получал антибиотики, резистентные Е. fecalis были обнаружены даже через три года после лечения, a S. epidermidis – через четыре. На этом исследования завершились, так что неизвестно, сколько еще они продержались после этого. Мне кажется удивительным, что недельный курс может способствовать выживанию резистентных организмов спустя столько времени, причем на участках тела, далеких от основной цели антибиотика.

Кроме того, мы захотели узнать, все ли штаммы, присутствовавшие перед началом исследования, выжили через три года, или же им на смену пришли другие штаммы того же вида. И с помощью методов ДНК-дактилоскопии обнаружилось, что до начала исследований у всех членов контрольной группы было по несколько штаммов Enterococcus, которые в основном и сохранились. Однако у группы, получавшей антибиотики, штаммы, присутствовавшие до лечения, по большей части исчезли и сменились другими. Причем в течение трехлетнего исследования появлялись штаммы с новыми ДНК-отпечатками. Иными словами, мы не только осуществили отбор по резистентности (и отобранные микроорганизмы выжили), но и разрушили ранее существовавшие популяции Enterococcus. Неизвестно, присутствовали ли эти новые штаммы все время в небольших количествах или же были приобретены недавно, но так или иначе недельный курс антибиотиков привел к долгосрочному и совершенно незапланированному воздействию на стабильность определенных штаммов индикаторного микроорганизма.

Методами нашего исследования невозможно подтвердить, ведут ли такие перемены к болезням. Если какой-то эффект и есть, то, как мне кажется, в обычных условиях риск будет небольшим. Но мы не знаем совокупного эффекта миллиардов доз антибиотиков, которые получают сотни миллионов людей. Широкое их распространение, несомненно, увеличивает пул резистентных генов, в том числе тех, которые патогены могут получить от наших дружественных бактерий. Но эксперименты с Salmonella на мышах, чикагская эпидемия и нынешняя эпидемия С. diff инфекций показывают, что лечение антибиотиками увеличивает уязвимость для патогенов. Это еще одна скрытая издержка от изменения нашей внутренней экосистемы.

* * *