Летом 1554 года пытался бежать в Литву, но был схвачен князь С. Лобанов-Ростовский — видный член Боярской Думы. Он сам и его родня — князья Ростовские, Лобановы и Приимковы собирались отдаться в подданство польскому королю и вступили с ним в переговоры, чтобы обсудить условия измены.

Особенно потрясла Царя измена (бегство в Литву и вступление в польскую армию, участвовавшую в войне против России) князя Андрея Курбского, которого он ценил не только как заслуженного воеводу и ближайшего государственного деятеля, но и как личного и доверенного друга.

В марте 1553 года погибает при загадочных обстоятельствах Царевич Дмитрий, «чьи права на трон породили такое противостояние». Как пишет в своих трудах историк В. Манягин, его утопили. Нянька Дмитрия «случайно уронила» его в реку Шексну, и он утонул.

В августе 1560 года была отравлена первая и самая любимая жена Царя — Анастасия Романовна.

Экспертизы 1995–2000 гг. убедительно доказали, что «… и Анастасия, и Елена Глинская были отравлены. Эксперты не любят давать столь категоричные по форме заключения, тем более, что речь идет о преступлении, совершенном более четырех веков назад. Но в данном случае ничего другого не оставалось.» — свидетельствует такой общепризнанный специалист, как заведующая археологическим отделом музея «Московский Кремль» Т. Д. Панина. Ничего другого, как признать факт отравления, и в правду не оставалось, ведь если в останках Великой княгини Елены количество мышьяка превышало норму в 10 раз, то Царицу Анастасию Романовну отравили не только мышьяком, но и ртутью. Причем ртуть в ее саркофаге обнаружена была просто в невероятном количестве: 0,13 мг в костях (более чем в 3 раза превышение нормы), 0,3 мг в тлене (превышение нормы более чем в 7 раз), 0,5 мг в погребальной одежде (превышение в 12 раз) и 4,8 мг в волосах (превышение нормы в 120 раз!) (В. Манягин. Отравители).

Царица Анастасия Романовна умерла 7 августа 1560 г. Изучение ее останков показало, что ей было не более 25–26 лет.

В 1569 году был раскрыт серьезный заговор против Царской семьи. «В записках иностранцев есть упоминание о якобы готовившемся двоюродным братом Царя Владимиром Старицким заговоре и что хотел он извести всю царскую семью именно ядом, для чего подкупил (за 50 рублей) одного из царских поваров», — пишет Т.Д. Панина. В этом же, 1569 году, умирает вторая жена Царя, Мария Темрюковна, и Государь считает, что ее тоже отравили.

Совсем иначе обстояло дело с отравлением Грозного Царя и его старшего сына. Здесь врагам приходилось действовать предельно осторожно, чтобы не навлечь на себя ни малейшего подозрения со стороны родственников, наследника престола и приближенных. И государя и царевича травили медленно, быть может, действительно, на протяжении одного-двух десятилетий. Недаром царевич Иоанн был болезненным и задумывался о смерти достаточно рано — в 16 лет.

В конце 1581 года длительный, многолетний период «болезненности» царевича — общего ухудшения состояния здоровья — завершился кризисом, продлившимся около двух недель. Затем наступила смерть. Наличие в его организме дозы ртути, в 32 раза превышающей норму, едва ли оставляет сомнение в причине этой загадочной «болезненности» (В. Манягин. Отравители).

Вот какую таблицу приводит историк В. Манягин

(Данные заведующей археологическим отделом музея «Московский Кремль» Т.Д. Паниной)

Как пишет В. Манягин: «В противостоянии Великокняжескому семейству, а, впоследствии, Царю, объединились и Старицкие князья, и аристократическая верхушка тогдашнего общества, и представители разгромленной, но недобитой ереси жидовствующих, и внешние враги Московского государства».

В конце 1564 года, измученный бесконечными интригами, Иоанн, после долгих государевых раздумий, покинул столицу в сопровождении избранных по всему государству дворян, детей боярских и приказных людей.

Взял он также с собой казну и «святости». После посещения Троице-Сергиева монастыря он направился в свою летнюю резиденцию — Александровскую слободу (ныне г. Александров в 100 км к северо-востоку от Москвы). Отсюда в начале января 1565 г. Иван IV шлет в Москву две грамоты. В первой — адресованной митрополиту Антонию, сообщалось, что Царь не может более «изменных дел терпеть», а вторая — адресована была простому люду, и в ней Царь объявлял московским посадским людям, что у него «гневу на них и опалы… нет».

Послания Царя, прочитанные на Красной площади, вызвали в городе огромное волнение. Московское «людье» потребовало, чтобы Царя уговорили вернуться на престол, угрожая, что в противном случае они «государственных лиходеев и изменников» сами «потребят» (История России от древнейших времен до начала XX в. Под ред. И. Я. Фроянова).

К митрополиту шли письменные обращения людей всех сословий, суть которых, как пишет митрополит Иоанн, можно выразить такими словами: «Пусть Царь казнит своих лиходеев: в животе и смерти воля его, но царство да не останется без главы! Он наш владыка, Богом данный: иного не ведаем». Выбор народа был сделан.

К простому народу присоединились купцы и мещане, которые свои твердые намерения выразили так: «Пусть Царь укажет нам своих изменников: мы сами истребим их!»

Опасаясь «смуты» в Москве, к Царю через несколько дней после его посланий, прибыла депутация от духовенства и боярства во главе с архиепископом Пименом с просьбой вернуться и «вершить дело государево».

2 февраля 1565 г. Царь вернулся. Вернулся изменившимся так, что многие его не узнали. Он сильно постарел, казался очень больным, поседели и поредели волосы и борода. Судя по всему, много дум он передумал, прежде чем принять решение о новом обустройстве страны, с которым он приехал в Москву. Царь объявил об учреждении опричнины.

В политическом смысле опричнина была тем, что сейчас называется чрезвычайным положением. Царю предоставлялось право без совета с Боярской Думой судить и казнить изменников и еретиков, реквизировать их имущество, отправлять в ссылку. Освященный собор вкупе с Боярской Думой утвердил эти особые полномочия.

Прежде всего Царь переселил в недавно завоеванное Казанское царство около 180 представителей княжеских родов из Владимиро-Суздальской земли, реквизировал их родовые вотчины и выдал взамен поместья под Казанью. Таким образом, было подорвано политическое и экономическое влияние родовой аристократии.