Так Коул, сама о том не подозревая, описала полный круг и вернулась к логике Холстеда, который изобрел радикальную мастэктомию, исходя из предпосылок, что атаковать надлежит именно более ранние стадии рака, причем атаковать решительно и со всей силой — хирургическим удалением всех возможных резервуаров болезни, даже если видимых следов рака в них и нет. Результатом стала гротескная и калечащая пациенток мастэктомия, безжалостно применяемая даже для женщин с маленькими местными опухолями — в надежде спасти их от рецидивов и метастаз в других частях тела. Но теперь Коул задумалась: а вдруг Холстед, при всех его добрых намерениях, пытался вычистить авгиевы конюшни рака неподходящими инструментами? Хирургия не могла удалить незримые очаги рака. Быть может, тут требовалось какое-нибудь сильнодействующее химическое вещество — системная терапия, то самое «послеоперационное лечение», о котором с 1932 года мечтал Вилли Мейер?

Еще до того как тамоксифен появился на горизонте, за вариант этой идеи ухватилась группа ученых-отступников из Национального института онкологии. В 1963 году, почти за десять лет до того, как Мойя Коул завершила испытания в Манчестере, тридцатитрехлетний онколог из НИО Поль Карбон запустил эксперимент с целью проверить, может ли химиотерапия быть эффективной по отношению к пациенткам, у которых хирургически удалили первичную опухоль одной из ранних стадий рака, — то есть к таким, у которых в организме не осталось видимых признаков рака. Карбона вдохновлял святой покровитель отступников НИО, Мин Чу Ли — исследователь, уволенный за то, что продолжал лечить метотрексатом пациенток с опухолями плаценты еще долго после того, как их опухоли вроде бы исчезли.

Ли изгнали с позором, однако погубившая его стратегия — применение химиотерапии для «очистки» организма от остаточных раковых очагов — постепенно приобретала в институте все большую популярность. В своем небольшом испытании Карбон обнаружил, что для рака молочной железы добавление послеоперационной химиотерапии заметно уменьшало уровень рецидивов. Для описания этого типа лечения Карбон и его группа использовали слово «адъювантный» — от латинского слова «помогать». Адъювантная химиотерапия, рассуждал Карбон, может помочь хирургу. Она искоренит любые остаточные очаги злокачественных клеток в теле — по сути, завершит начатый Холстедом гераклов труд по очищению организма от рака.

Однако хирурги не жаждали помощи ни от кого — и менее всего от химиотерапевтов. К середине 1960-х годов большинство хирургов, занимавшихся опухолями молочной железы, видели в химиотерапевтах чужаков и соперников, которым нельзя доверять ни в чем, а уж тем более в улучшении результата операций. И поскольку хирурги господствовали во всем, что касалось рака молочной железы, и первыми принимали всех пациенток, Карбон не мог проводить свои испытания: ему неоткуда было набирать участниц. «Исследование так и не было проведено… разве что на отдельных больных, проходивших мастэктомию в НИО», — вспоминал он.

И все-таки Карбон нашел альтернативу. Когда хирурги отвернулись от него, он обратился к врачу, который сам отвернулся от коллег, — Берни Фишеру, тому самому хирургу, что попал в водоворот противоречий, связанных с испытаниями радикальной хирургии молочной железы. Фишера сразу же заинтересовала идея Карбона, потому что и сам он пытался проводить испытания примерно в том же роде — сочетая химиотерапию с мастэктомией. Однако проект Фишера — проверка сравнительной эффективности радикальной и щадящей мастэктомии — продвигался с трудом, так что не оставалось сил убеждать хирургов принять участие в еще одних испытаниях по сочетанию хирургии и химиотерапии.

На помощь пришла группа итальянских ученых. В 1972 году, когда Национальный институт онкологии подыскивал место для проведения испытаний адъювантной послеоперационной терапии, Бетесду посетил онколог Джанни Бонадонна. Изысканный утонченный красавец и его безукоризненные миланские костюмы произвели в НИО большое впечатление. Бонадонна узнал, что Де Вита, Канеллос и Карбон испытывают сочетания разнообразных препаратов в лечении поздних стадий рака молочной железы и уже нашли многообещающую смесь: цитоксан (близкий родственник азотистого иприта), метотрексат (вариант фарберовского аметоптерина) и флюороурацил (ингибитор синтеза ДНК). Эта схема лечения, получившая сокращение ЦМФ, вызывала относительно легкие побочные эффекты, однако была достаточно активна против микроскопических опухолей — идеальное сочетание для адъювантной терапии рака молочной железы.

Бонадонна работал в Институте опухолей, крупном онкологическом центре в Милане, где водил близкую дружбу с ведущим хирургом-маммологом, Умберто Веронези. Поддавшись убеждениям Карбона, все еще пытающегося провести аналогичные испытания в США, Бонадонна и Веронези, единственная на тот момент дружественная пара хирург — химиотерапевт, предложили начать масштабное рандомизированное испытание для проверки действия послеоперационной химиотерапии на ранних стадиях рака молочной железы. НИО немедленно заключил с ними контракт. Ирония этого союза едва ли избежала внимания исследователей: внутренние разногласия, пронизавшие онкологическую медицину США, заставили Национальный институт онкологии спонсировать крупнейшие испытания цитотоксической терапии за рубежом.

Бонадонна приступил к испытаниям летом 1973 года. К началу зимы он набрал и случайным образом распределил по группам почти четыреста женщин — половину в группу без дополнительного послеоперационного лечения и половину в группу, получающую ЦМФ. Главным поставщиком пациенток был Веронези — остальные хирурги по-прежнему не проявляли к проекту особого интереса. «Хирурги были настроены не просто скептически, — рассказывал потом Бонадонна. — Они держались враждебно. Они не хотели ничего слушать, не хотели знать. В то время химиотерапевтов было мало, они ценились невысоко. Хирурги считали: „Химиотерапевты просто дают лекарства, а мы оперируем и получаем полную ремиссию на всю жизнь“. Хирурги редко видели своих пациенток вторично и, полагаю, просто не хотели слышать, скольким больным операция сама по себе не помогла. Это был вопрос престижа».

Зимой 1975 года Бонадонна прилетел в Брюссель, чтобы представить свои результаты на конференции европейских онкологов. Закончился второй год испытаний. Однако, доложил Бонадонна, разница между двумя группами выявилась совершенно четко. У пациенток, не получавших дополнительной терапии, рецидив произошел в половине случаев, тогда как при адъювантной терапии — не более чем у трети. Адъювантная терапия предотвратила рецидив рака молочной железы у каждой шестой из получавших лечение женщин.

Новости оказались столь неожиданными, что аудитория встретила их ошарашенным молчанием. Доклад Бонадонны потряс основы раковой химиотерапии. Лишь на обратном пути в Милан, на высоте трех тысяч километров над землей, Бонадонну затопила волна вопросов — летевшие тем же рейсом коллеги опомнились и жаждали подробностей.

Выдающиеся миланские испытания Джанни Бонадонны поставили новый вопрос, моливший об ответе. Если адъювантная ЦМФ-химиотерапия способна снизить количество рецидивов у женщин на ранних стадиях рака молочной железы, то способна ли адъювантная терапия тамоксифеном — найденным группой Коул еще одним активным лекарством против рака молочной железы — также уменьшить число послеоперационных рецидивов у женщин с ЭР-положительным раком? Права ли Мойя Коул в инстинктивном желании лечить ранние стадии рака молочной железы антиэстрогеном?