Несмотря на то что Альцгеймер и другие ученые выявили эту болезнь и определили ее основные симптомы и последствия для мозга, никто не знал, что на самом деле представляют собой бляшки и переплетенные клубки, которые видел Альцгеймер. Только в 1984 году Джордж Гленнер и Кейн Вонг из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что характерные мозговые бляшки состоят из небольшого белка — бета-амилоида[424]. Он представляет собой фрагмент длинного белка APP и вырабатывается ферментами бета- и гамма-секретазами, которые разрезают цепь APP в двух местах, высвобождая бета-амилоид. Гамма-секретаза представляет собой комплекс из нескольких белков, в том числе белков PSEN1 и PSEN2. Бета-амилоид вырабатывается без каких-либо затруднений на протяжении всей жизни большинства людей, но по плохо изученным причинам у пожилых людей он может начать склеиваться в токсичную форму, образуя большие бляшки, окруженные мертвыми или умирающими клетками мозга.

Генетики также указывают на важность APP, PSEN1 и PSEN2, так как примерно в 5 % случаев симптомы болезни Альцгеймера проявляются в возрасте до шестидесяти пяти лет. Раннее начало этого заболевания вызывается доминантными мутациями в генах APP, PSEN1 или PSEN2, которые приводят к усиленной выработке бета-амилоида, изменению активности гамма-секретазы или изменению бета-амилоида таким образом, что он становится более токсичным. Большинство мутаций, вызывающих раннее начало болезни Альцгеймера, происходит в PSEN1. В настоящее время известно около 200 таких мутаций. Фильм «Все еще Элис», снятый по одноименному роману, рассказывает историю Элис Хауленд (собирательный образ), профессора лингвистики Колумбийского университета в Нью-Йорке, у которой в возрасте пятидесяти лет было диагностировано раннее начало болезни Альцгеймера из-за доминантной мутации PSEN1. Из трех детей Элис двое решили пройти генетический тест, чтобы выяснить, носители ли они этой мутации и, следовательно, могут ли заболеть. Один тест оказался положительным, а другой отрицательным. Еще одна дочь Элис не захотела ничего узнавать и отказалась от теста.

Точно так же, как болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера — это заболевание, связанное со склеиванием белков, при котором белки, которые ранее вели себя нормально, начинают слипаться и становятся токсичными. Симптомы заболевания зависят от того, где образуются агрегаты и, следовательно, какие виды клеток они повреждают. Например, потеря мозговых клеток, контролирующих мышцы, приводит к болезни Паркинсона. Болезнь Альцгеймера начинается с повреждения гиппокампа, ответственного за кратковременную память. Затем повреждение распространяется на соседние области, которые отвечают за характеристики личности, проявление эмоций и владение языком. Если мутация превращает белок в токсичный, как при раннем начале болезни Альцгеймера и Хантингтона, то она доминантна.

Рассмотренные выше пути, которыми изменения в ДНК вызывают заболевание, можно назвать прямолинейными: они либо доминантны (болезнь Хантингтона), либо рецессивны (муковисцидоз), либо связаны с полом, когда мутантный ген находится в Х-хромосоме и поэтому проявляется только у мужчин (как при гемофилии). Однако последствия большинства изменений последовательности в ДНК гораздо сложнее. Некоторые люди могут не заболеть, даже если они носители мутации, которая может вызвать болезнь. Например, известно, что сотни мутаций в гене BRCA1 повышают риск развития рака молочной железы или яичников[425]. Теперь мы можем проводить скрининг на наличие мутаций BRCA1, чтобы женщины с повышенным риском развития рака молочной железы могли пройти профилактическую мастэктомию. Однако мутации BRCA1 отличаются от экспансий CAG в хантингтине тем, что вероятность заболеть раком молочной железы к семидесяти годам, если у вас есть мутация BRCA1, составляет всего около 60 %, тогда как при мутантном хантингтине она увеличивается до 100 %. Таким образом многие носители никогда не заболеют раком молочной железы. Это явление называется неполной пенетрантностью, когда не каждый человек с токсичной мутацией на самом деле заболевает. То же самое справедливо в отношении многих других мутаций.

При таких заболеваниях, как болезнь Хантингтона, гемофилия и муковисцидоз, заболевание напрямую вызывается мутацией в одном гене. Однако большинство заболеваний многофакторные, когда на вероятность заболеть влияют вариации во многих генах, а также образ жизни и факторы окружающей среды. То есть такие заболевания, как болезни сердца, шизофрения, рак и диабет второго типа, как правило, носят наследственный характер, но разобраться, как именно несколько SNP связаны с каждым заболеванием, непросто. Так что наследование тех же проблем со здоровьем, что и у ваших родителей, ни в коем случае не гарантировано.

Болезнь Альцгеймера — пример как простого, так и многофакторного генетического заболевания. Известно, что около 5 % случаев болезни Альцгеймера диагностируются у людей моложе шестидесяти или шестидесяти пяти лет, как в случае Августы Д. Раннее начало болезни Альцгеймера вызывается доминантными мутациями в PSEN1, PSEN2 или APP. Однако подавляющее большинство случаев болезни Альцгеймера начинаются в возрасте старше шестидесяти пяти лет, при этом вероятность заболевания неуклонно возрастает с возрастом. Такие пациенты имеют нормальные гены APP, PSEN1 или PSEN2. Существуют генетические связи со многими другими генами, влияющими на позднее начало болезни Альцгеймера. В этих генах нет SNP, которые дают 100-процентную вероятность заболеть, — скорее существует множество SNP, которые влияют на вероятность заболевания. Например, мутация в гене CLU на 16 % повышает вероятность позднего развития болезни Альцгеймера. Результаты МРТ показали, что изменения в CLU влияют на белое вещество головного мозга, которое передает нервные импульсы между нейронами[426], что объясняет его связь с болезнью Альцгеймера.

Наиболее важные SNP для позднего начала болезни Альцгеймера находятся в гене APOE в хромосоме 19, причем вариант ε4 является особенно проблематичным. Наличие обоих ваших генов APOE в качестве ε4 существенно увеличивает ваши шансы заболеть болезнью Альцгеймера, и она, вероятно, начнется в более молодом возрасте[427]. При этом действие APOE ε4 значительно, но не абсолютно: большинство людей с вариантом ε4 не заболевают болезнью Альцгеймера. Таким образом, болезнь Альцгеймера с поздним началом полигенна — на нее влияют вариации во многих генах.