Совсем другую проблему ставят перед нами «холодные» опухоли. Иммунная система практически никак не реагирует на эти опухоли. Под микроскопом может даже сложиться впечатление, что у нас вообще нет никакой иммунной системой, поэтому онкологи иногда называют холодные опухоли «иммунными пустынями». Эти опухоли по разным причинам менее заметны (или вообще незаметны) для T-лимфоцитов. В отличие от своих горячих «кузин», многие – но не все – холодные опухоли не отличаются большим количеством мутаций и антигенов, то есть они не выдают своего существования иммунной системе, выделяя явно чужеродные антигены. В этом случае могут использоваться иммунотерапии, которые «разогревают» опухоль и делают ее более видимой (более антигенной), например, атака опухоли вирусом, который помечает ее чужеродными антигенами. Холодные опухоли могут использовать и другие уловки, которые не дают T-лимфоцитам эффективно распознавать их. Это могут быть аспекты микросреды опухоли – маленького мирка, созданного самой опухолью, – где молекулы различными способами отключают или подавляют полную иммунную реакцию (такую опухолевую микросреду называют «супрессивной»). Большую часть опухолевой массы составляет не сам рак, а компоненты микросреды опухоли. И в такой обстановке T-лимфоциту добиться успеха довольно трудно.

Природа консервативна – в том плане, что она не склонна создавать сложные системы, когда простые варианты вполне успешны. В общем говоря, именно по этой причине большинство холодных опухолей не реагируют на ингибиторы контрольных точек: им с наименьшей вероятностью требуются «секретные рукопожатия» вроде PD-1, чтобы выживать и добиваться успеха. Их малый мутационный профиль и без того делает их плохо видимыми для иммунной системы. Если опухоль не пользуется никакими контрольными точками, то ингибитор никак не изменит ситуацию.

Так что, как вы уже поняли, холодные опухоли плохо реагируют на существующие ингибиторы контрольных точек, применяемые в одиночку, а некоторые типы не реагируют вообще. Чтобы понять, почему, полезно подумать об этих опухолях с точки зрения эволюции. Если мутировавшая клетка очевидна для иммунной системы, иммунная система видит ее и убивает. Чем больше она мутирует, тем очевиднее становится и тем меньше вероятность, что она выживет и перерастет в то, что мы называем раком – если, конечно, она одновременно не разовьет в себе какую-нибудь уловку, который компенсирует ее заметность. Одна из подобных уловок – PD-L1. А вот холодным опухолям никакие дополнительные ухищрения не нужны.

Третий тип опухолей обычно называют «прохладным», хотя это и не самое удачное название. Эти опухоли распознаются иммунной системой, она собирает против них армию Т-лимфоцитов. Но затем по какой-то причине атака просто не происходит. Т-лимфоциты не инфильтрируют и не уничтожают опухоль. Иммунологи иногда сравнивают эту ситуацию с армией, которая услышала боевой клич, собралась вокруг замка, но не может пересечь ров. В эту категорию входят самые разные раковые опухоли и типы мутаций, и будет неверным искать сходство этих раков по какому-то единому фактору. Название «прохладный» вовсе не означает автоматически, что эти опухоли успешно избегают иммунной атаки благодаря какому-то усреднению или объединению «горячих» и «холодных» свойств, хотя в каком-то смысле это и может быть верным. Лучше всего считать, что у этих опухолей уникальный профиль иммунной обороны, который помогает им выживать и процветать, даже не будучи полностью невидимыми для иммунной системы. В эту категорию входят многие – но не все – железистые опухоли. Впрочем, куда чаще важно не то, где эти опухоли развиваются, а их типичные признаки.

В некоторых случаях опухоли становятся «прохладными» потому, что несмотря на свою очевидность для иммунной системы, они развиваются в местах, куда трудно попасть иммунным клеткам. Для «прохладных» опухолей типична прочная внешняя оболочка, не пропускающая «чужаков». Еще у них бывает практически фантастическая линия внешней обороны. Но обычно они типизируются умеренной экспрессией PD-L1, умеренной мутационной нагрузкой, умеренной презентацией антигенов и зачастую иммунодепрессивной микросредой, которая ослабляет иммунную реакцию T-лимфоцитов, приближающихся к ней. Сейчас тестируются некоторые отдельные уникальные терапии, предназначенные специально для борьбы с этими опухолями, но вполне можно сказать, что различные элементы подхода к борьбе с холодными и горячими опухолями – в том числе ингибиторы контрольных точек, терапии, которые «подогревают» опухоль и делают ее более иммуногенной, и борьба с иммунодепрессивными элементами микросреды опухоли, – можно и нужно рассматривать в качестве потенциального способа изменения ситуации, чтобы иммунная система могла распознать, напасть, инфильтрировать и уничтожить их. Здесь тоже пробуют работать с разными этапами иммунного цикла рака, чтобы помочь T-лимфоцитам все-таки пересечь ров (и превратиться в инфильтрирующие опухоль лейкоциты), активироваться и перезарядиться.

Глава девятая. Пришло время

1. Эти кадры теперь входят и в официальный видеоклип на песню Imagine Dragons. См. Jesse Robinson, «Imagine Dragons – for Tyler Robinson», YouTube, October 27, 2011, https://www.youtube.com/ watch?v=mqwx2fAVUMO.

2. The Tyler Robinson Foundation. Информация на официальном сайте www.TRF.org.

3. Ким Уайт не играла в группе, но входила в их широкий круг общения в Солт-Лейк-Сити; она тоже была мормонкой и познакомилась с вокалистом Imagine Dragons, когда они еще оба были подростками. Джефф Шварц знал ее как высокую, красивую светловолосую девушку – «очень милую, очень светлую», – которая иногда приходила на концерты с мужем. Джефф снова встретился с ней на благотворительном концерте в ее честь.

4. Ким писала о своей борьбе с раком; первоначально ее статья появилась в Small Seed, а сейчас ее можно прочитать на сайте Deserte News по адресу https://www.deseretnews.com/article/865667682/Utah-mother-I-am-now-and-will-forever-be-grateful-I-was-diagnosed-with-cancer.html.

5. Эта страница открылась в июле 2014 года; на ней удалось собрать 16 075 долларов из новой искомой суммы, 50 000.

6. Ким Уайт: «Мой муж обратился к Маку [Маку Рейнольдсу, брату певца Дэна Рейнольдса и менеджеру Imagine Dragons], и тот сказал: «Конечно». Сначала приехать хотела вся группа, но график у всех был сумасшедший – они были за границей на гастролях, – так что в Юту прилетел один Дэн [Рейнольдс], дал благотворительный концерт, который собрал около 40 000 долларов, и на следующее утро улетел». В оригинальном плане также значилось производство резиновых браслетов, которые можно надеть в знак поддержки, и им требовалось хорошее название. В конце концов остановились на KimCanKickIt («Ким сможет дать ему пинка»), в котором имелись в виду, конечно же, рак, а также любовь Ким к футболу.

Если вы хотите узнать больше об истории Ким Уайт, поищите ее страницу в Instagram, KimCanKickIt.

7. Она называет своего врача доктора Босберга «настоящим ангелом».

8. Выпускается Merck под коммерческим названием «Кейтруда» и чаще всего применяется в лечении меланомы. После того, как в 2013 году были обнародованы результаты исследования в клинике «Анджелес» и других местах, Merck подали заявку на признание лекарства прорывным, чтобы его сразу сделали доступным для пациентов и одобрили по упрощенной процедуре; заявка была удовлетворена в сентябре 2014 года. Летом 2016 года клинические испытания, проверявшие ингибитор контрольных точек на эффективность против мелкоклеточного рака легких, прекратили; лекарство оказалось настолько действенным, что компания и FDA решили предоставить его всем участникам исследования, вместо того чтобы лишить контрольную группу (пациентов, получавших плацебо или другой вид лечения) этой возможности. Формальное одобрение FDA для применения «Кейтруды» против этого вида рака было получено в марте 2017 года.