типа (ILC2, type 2 innate lymphoid cells), причисляемым к «ни-В, ни-Т-лимфоцитам». Эти клетки, в свою очередь, начинают активно выбрасывать интерлейкин-13, инициируя как развитие широкого иммунного ответа против вторгшихся протист, так и образование из так называемых эпителиальных прогениторных (мультипотентных стволовых) клеток новых пучковых и новых бокаловидных клеток, способных продуцировать еще больше защитной слизи. В этом смысле Алексей Хлопков недалеко ушел от истины, подозревая родство этих клеток. Есть большие подозрения, что именно клетки ILC2 раскручивают спираль аллергической реакции при ряде патологий, связанных с реакциями гиперчувствительности слизистых оболочек, таких как астма, атопический дерматит, аллергический ринит (HalimT. et al., 2014).

Рис. 32. Пучковые клетки кишечного эпителия совмещают сенсорные (справа) и иммунные (слева) реакции на вторгшиеся патогены:

1 – пучковые клетки; 2 – бокаловидные клетки, вырабатывающие слизь;3 – ILC2 врожденные лимфоидные клетки 2 типа (лимфоциты ни-В, ни-Т); 4 – иммунные клетки, реагирующие на протисты и гельминты; 5 – нейроны; 6 – гладкомышечные клетки; 7 – эпителиальные прогениторные клетки; 8 – бактерии, вырабатывающие автоиндукторы AI-1 (ацил-гомосерин-лактоны), напр., Ps. aeruginosa; 9 – гельминты; 10 – протисты (Tritrichomonas)

Сенсорно-нейронный тип реакции: A – ацил-гомосерин-лактоны, связываются со «вкусовыми» рецепторами к горькому вкусу; В – ацетилхолин из пучковых клеток стимулирует нейроны и гладкомышечную мускулатуру; С – выработка пучковыми клетками простагландинов по ALOX5- и COX1/2-зависимым путям метаболизма; D – возбужденные нейроны стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителиальных прогениторных клеток в пучковые и бокаловидные. Иммунный тип реакции: Е – метаболиты гельминтов и протист (янтарная кислота) связываются со специфическими рецепторами пучковых клеток; F – интерлейкин-25 (IL-25) из пучковых клеток действует на ILC2 врожденные лимфоидные клетки 2 типа; G – стимулированные ILC2 клетки выбрасывают провоспалительный интерлейкин IL-13; H – активированные через IL-13 эффекторные иммунные клетки развивают иммунный ответ 2-го типа против гельминтов и протист.

В то же время, но уже как рецепторные клетки нервной системы, пучковые клетки через «вкусовые» рецепторы к горькому того же универсального типа GPCR «чувствуют» присутствие ряда микроорганизмов, в ответ на что ведут себя как типичные клетки нервного пути передачи информации: выбрасывают ацетилхолин, который, как нейромедиатор, вызывает ответную реакцию локальных гладкомышечных и нервных клеток, и, возможно, тех же эпителиальных прогениторных клеток. При этом, кроме всего, пучковые клетки выделяют ряд простагландинов (PGD2) – биологически сверхактивных веществ с широчайшим спектром физиологических действий, включающим как связанные с развитием воспалительных реакций с иммуномодулирующими эффектами, так и сформированием фаз сна. Вопрос, может ли одна и та же пучковая клетка быть одновременно и «иммунной», и «нервной», остается до сих пор открытым. Тем не менее уже сейчас рецепторы пучковых клеток и связанных с ними ILC2 лимфоидных клеток рассматриваются как мишени терапевтического воздействия, включая стимуляцию этих путей адъювантами неинъекционных вакцин.

Возможно, именно опосредованные пучковыми клетками механизмы объясняют «противоаллергический» и «противоаутоиммунный» эффекты гельминтных инвазий, вскрытые гигиенической теорией.

Кроме рецепторов к горькому и сладкому, обладающих явным иммунным функционалом, еще более выраженные иммунные эффекты есть у рецепторов к «вкусу жира» – олеогустусу. Эти мембранные клеточные рецепторы (CD36), помимо клеток вкусовых сосочков, где они были обнаружены в последнюю очередь и идентифицированы как рецепторы к олеогустусу, уже десятки лет описываются как важнейшие рецепторы-скэвенджеры («мусорщики», scavenger receptor class B member 3 (SCARB3)) на поверхности самых разнообразных клеток многоклеточных животных. У человека и млекопитающих это тромбоциты, адипоциты, гепатоциты, миоциты, некоторые эпителиальные клетки, но в первую очередь – фагоциты врожденной иммунной системы (Silverstein R. L. and Febbraio M., 2009). В качестве благородного оружия фагоцита CD36 участвуют в захвате многих патогенных грибов и бактерий, а также отбраковке пораженных возбудителем малярии эритроцитов. Как и некоторые toll-like рецепторы моноцитов, CD36 способен захватывать окисленные ЛПОНП, но в отличие от активации через toll-like рецепторы связывание окисленных ЛПОНП на CD36 не ведет к развитию состояния тренированного иммунитета, хотя уже в ходе развития этого состояния количество CD36 значительно увеличивается. Как рецептор фагоцитов CD36 связывает у другие специфические окисленные фосфолипиды и липопротеины, что позволяет фагоцитам интернализировать («заглатывать» внутрь) остатки апоптических клеток (по-японски аккуратно собранные в мешочки-везикулы). Можно предположить (УПС: глава XII), что вид места клеточного сэппуку повергает ослабших духом (перетренированных?) фагоцитов в состояние мгновенного состаривания (сенесценции), которое, по типу «зомбирования», может перекидываться и на соседей (рис. 33). По крайней мере есть определенные свидетельства, что именно переизбыток рецепторов CD36 на клеточной поверхности ведет к сенесцентному перерождению как самой клетки, так и ее соседей (Saitou M. et al., 2018, глава III).

В ряде тканей, особенно в жировой, CD36 является клеточным рецептором, захватывающим длинноцепочечные жирные кислоты, обеспечивая их поглощение внутрь клетки и участвуя, таким образом, в энергетическом обмене. В связи с поддержкой через него воспалительной реакции, обсуждается вовлеченность CD36 в патогенетические пути атеросклероза, диабета, болезни Альцгеймера и ряда других заболеваний. В то же время как рецептор длинноцепочечных жирных кислот на поверхности языка и ротовой полости он является рецептором органа вкуса, что особенно заметно у грызунов. А у насекомых оно беспечивает сенсорные коммуникации через феромоны. То есть у иммунитета, по образному выражению Коэна и Ли, в определенном смысле есть вкус! И он, похоже, жирно-сладко-горький, как крепкий монгольский чай (суутэй цай) без соли: куча горьких алкалоидов, много жира, сладкого молока кобылы и муки.

Рис. 33. Сэппуку

Вполне может оказаться так, некоторые лекарства (тот же алкалоид хининного дерева хинин и его производные, а также производные артемизинина – сесквитерпенового лактона, добываемого из полыни) эффективны в том числе или просто потому, что они очень-очень горькие, а другие – что просто очень сладкие[11]. За открытие артемизинина как эффективного противомалярийного средства китайской исследовательнице Ту Юю присуждена Нобелевская премия по медицине 2015 года, пожалуй, единственная Нобелевская премия, присужденная за работы в области традиционной народной (китайской) медицины. Эффективность артемизинина и его производных подтверждена даже в отношении коронавируса: клеточные культуры, зараженные SARS-CoV-2, после обработки этими веществами гораздо успешнее избавлялись от полученной вирусной нагрузки (Zhou Y. et al., 2021).

Два подхода к восприятию окружающей среды

Если чуть глубже рассмотреть общее сенсорное восприятие как составную часть «системного иммунитета» (cognimmunity), то можно прийти к еще более интересным вещам. Известно, что анализаторы органов чувств (сенсорные системы, то есть системы их рецепции и ответственные за обработку сигналов участки коры головного мозга) способны влиять на восприятие сигналов другими анализаторами. Крайним выражением явления может быть феномен синестезии, когда человек видит цвет звуков или черно-белых графем, слышит изображения или тактильные ощущения и так далее. То есть поля рецепции различных сенсорных систем в принципе пересекаются.