На страницах этой книги не раз упоминался вирус оспы. Его глобальное искоренение стало настоящим, наглядным и убедительным успехом науки. Вирус натуральной оспы был доведен до вымирания; он оказался неспособным поддержать свое основное репродуктивное число на уровне больше единицы. Были использованы разумные программы и изобретательные стратегии вакцинации. Одной из эффективных стратегий стала кольцевая вакцинация угрожаемых лиц в кольце вокруг мест выявления случаев оспы. Это создает буферную зону вакцинированных, а следовательно, иммунных индивидов вокруг места вспышки, что позволяет ограничить и локализовать очаг инфекции. Вирус был в конечном счете задушен, потому что осталось слишком мало людей, восприимчивых к болезни, которых вирус мог бы инфицировать, при отсутствии природного резервуара болезни.

Эдвард Дженнер проницательно заметил, что доярки, заразившиеся коровьей оспой, не заболевали оспой натуральной; будучи сельским врачом, он ввел первую вакцину Джозефу Фиппсу в 1796 году. До этого единственным способом профилактики оспы была вариоляция – процедура, в ходе которой кожу царапали инфицированной иглой. Этот метод был известен в Азии с десятого века, где заметили, что люди, переболевшие оспой, никогда больше не заболевали ею. Сегодня мы знаем этот феномен под названием защитного иммунитета. Леди Монтегю, которая видела, как делают вариоляцию ее сыну в Константинополе (ныне Стамбул), привезла эту практику в Британию, где она была испытана на ее дочери в 1721 году. Если процедуру выполняли правильно, то в подавляющем большинстве случаев заболевание протекало легко. Считают, что необычный путь введения ставит вирус в невыгодное положение, в результате чего патология протекает мягче, вероятно, при этом еще и усиливается иммунный ответ хозяина. Тем не менее результаты были непредсказуемы, и 2–3 человека из ста перенесших вариоляцию умирали от оспы. Учитывая, что смертность от натуральной оспы часто превышала 30 %, это был риск, на который люди шли вполне осознанно. Появление вакцины Дженнера быстро положило конец вариоляции.

Вирус натуральной оспы и вирус коровьей оспы принадлежат роду Orthopoxvirus, но, в то время как диапазон хозяев вируса натуральной оспы ограничен человеком, для которого вирус особенно вирулентен, вирус коровьей оспы может инфицировать самых разнообразных млекопитающих, включая (и не только) людей, крыс, хищников, коров и даже слонов, – это очень широкий диапазон возможных хозяев. Как правило, он не так вирулентен, как вирус натуральной оспы, и вызывает очень легкое заболевание у человека. Узость диапазона хозяев вируса натуральной оспы обусловлена отсутствием генов, необходимых поксвирусам для инфицирования большого диапазона хозяев. Вследствие этой ограниченности у вируса натуральной оспы нет естественного природного резервуара. Как вы увидите, вирусы, против которых велись самые успешные кампании, были строго человеческими вирусами. Было бы невозможно искоренить натуральную оспу, если бы у нее был резервуар в дикой природе.

Дженнер начал делать прививки против оспы вирусом коровьей оспы, полученным из оспенных поражений на коже быков (вспомним, что Туорт получал материал из язв, когда открыл бактериофаги стафилококков, которые загрязняли его пробы), но сегодня используются различные штаммы вакцинных вирусов. Это штаммы ортопоксвируса, близкородственного филогенетически вирусу натуральной и вирусу коровьей оспы. У этого вируса широкий диапазон хозяев и вызывает сравнительно легкое заболевание. Все геномы ортопоксвирусов отличаются близким родством, что обусловливает перекрестную антигенную реактивность между вирусами этого рода. Наш иммунитет против оспы, возникающий после вакцинации, является результатом такого перекрестного защитного действия, направленного изначально против антигенов вакцинного вируса. Пригодными для вакцинации эти вирусы делает низкая патогенность в отношении широкого спектра хозяев. Вакцинация приводит к развитию иммунитета против всех ортопоксвирусов. Сегодня вирус оспы считается вымершим, и поэтому вакцинацию отменили. Только небольшая группа людей – ученые, работающие с ортопоксвирусами, – рутинно получают вакцину во избежание случайного заражения. В США поголовная вакцинация была прекращена в 1972 году, а в 1979 году ВОЗ рекомендовала прекратить вакцинацию во всех странах. Когда последнее поколение вакцинированных состарится и умрет, ему на смену придут люди, не привитые против ортопоксвирусов. Было высказано предположение о том, что в отсутствие иммунитета население станет восприимчивым к зоонозному заражению вирулентными поксвирусами (Shchelkunov, 2013). Некоторые поксвирусы, инфицирующие широкий спектр хозяев, обладают более богатым набором генов, чем вирулентный вирус натуральной оспы, что порождает рассуждения о том, что мутации, потери генов или рекомбинация могут воссоздать новый вирулентный зоонозный поксвирус. Возвратный зооноз обезьяньей оспы является тревожным сигналом. Природными хозяевами вируса служат африканские грызуны, и после прекращения вакцинации в Республике Конго заболеваемость людей обезьяньей оспой возросла в тридцать раз (Rimoin et al., 2010). Это весьма удручающая статистика. Мы должны сохранять бдительность, потому что ортопоксвирусы определенно обладают потенциалом вызывать вспышки серьезных заболеваний, учитывая возможность соответствующих генетических изменений и антропогенных изменений эпидемиологической обстановки.

Таким образом, многократный пассаж вируса в чужих клетках in vitro ослабляет давление отбора со стороны хозяина, который поддерживает его патогенный потенциал in vivo. Это давление замещается давлением отбора со стороны клеток нового хозяина. В результате вирус воспроизводимо теряет свой патогенный потенциал в отношении нативного хозяина; для вируса начинается, если можно так выразиться, процесс видообразования, но он при этом адаптируется к росту в клетках нового вида и не способен вызывать заболевание этих клеток. Процесс аттенуирования вируса – это процесс генетической дивергенции от канонического дикого типа. Из пяти различных вакцин против кори, для которых было проведено секвенирование геномов, у всех была обнаружена одна и та же совокупность нуклеотидных замен, в то время как другие мутации были ограничены одним или частью вирусных вакцинных штаммов. Благоприятными оказались общие пути ослабления, а число этапов мутаций, ведущих к ослаблению, оказалось удивительно небольшим. Ни один из пяти вакцинных штаммов не отличался от штамма дикого типа, Эдмондстонского штамма вируса кори, более чем на 0,3 % и содержал не более двадцати пяти несинонимических мутации (Parks et al., 2001).

Такой режим ослабления был с успехом использован и у других вирусов, в частности вирусов свинки, краснухи и полиомиелита. Все они являются РНК-содержащими вирусами, которые в ходе репликации с большой скоростью создают генетическое разнообразие, и поэтому они легко подвергаются измененному давлению отбора, который быстро сохраняет новые мутации в вирусных линиях, преобладающих в искусственных системах in vitro. Использование этих штаммов в качестве вакцин чрезвычайно эффективно. Никаких признаков болезни после инфицирования не возникает, но ограниченная репликация ослабленного вируса в клетках человека вызывает мощный иммунный ответ, который обеспечивает защиту от циркулирующих патогенных штаммов дикого типа. В итоге производители вакцин создали вирус, который уже не приспособлен для инфицирования и поражения человеческого организма; он может вызывать лишь тупиковую инфекцию. Инокуляция вируса приводит лишь к абортивному заболеванию, которое стимулирует иммунный ответ и уничтожение введенного вируса, как это происходит и при естественной инфекции.