Кроме того, оттенки действия венлафаксина зависят от суточной его дозы. При приеме 75–125 мг в сутки сильнее дает о себе знать обратный захват (и накопление) серотонина и эффект в первую очередь успокаивающий и противотревожный — помимо собственно антидепрессивного, разумеется. Когда доза достигает 225 мг в сутки, начинает накапливаться норадреналин — и проявляется активирующий, стимулирующий эффект венлафаксина. Есть и еще один эффект — вначале обнаруженный случайно, но в дальнейшем получивший применение во врачебной практике. Венлафаксин, как и другие антидепрессанты этой группы, способен действовать как обезболивающее.

Испытаны и используются в практике сочетания венлафаксина с другими антидепрессантами. Зачем? Чтобы преодолеть тяжелые, резистентные (то есть с трудом поддающиеся действию антидепрессантов) депрессии. Одно из таких сочетаний — венлафаксина и миртазапина (о нем речь пойдет немного позже) окрестили калифорнийским ракетным топливом. Догадайтесь, почему.

Дулоксетин (он же симбалта, он же преданта) по своему действию и набору побочных эффектов схож с венлафаксином. Соответственно, и применяется он практически в тех же ситуациях. Но, как я уже не раз говорил, антидепрессанту желательно подходить к личной биохимии мозга пациента, как ключ к замку, — поэтому симбалта назначается там, где по каким-то причинам не пошел венлафаксин или другие антидепрессанты. Кроме того, ее используют для лечения заболеваний, сопровождающихся болевым синдромом, — например, нейропатических болей и фибромиалгии.

Милнаципран (он же иксел). Тот же принцип действия, те же показания к применению (в том числе фибромиалгия и невропатические боли). Если говорить о побочных эффектах, то этот препарат реже вызывает набор массы тела, чем предыдущие два, зато чаще дает бессонницу, обострение тревоги, тремор (дрожь в теле) и усиленное сердцебиение в самом начале лечения. Кроме того, может вызывать задержку мочеиспускания, но реже и не столь сильную, как тот же амитриптилин.

В этой группе антидепрессантов я, пожалуй, опишу наиболее яркого ее представителя — как пример закона спирально-поступательного развития в диалектическом материализме. Если вспомнить семейство Змея Горыныча о трех головах… тьфу ты, кольцах! — то именно обилие и выраженность побочных эффектов того же амитриптилина и мелипрамина заставили ученых от фармации искать что-нибудь этакое. Более избирательно действующее на нейромедиаторы.

Нашли. Потом еще поискали. И еще. Но амитриптилин так и оставался, условно говоря, золотым стандартом по силе действия на депрессию. В итоге кто-то снова обратил свое внимание на кольца в его химической формуле и подумал: мол, три кольца — это, конечно, хорошо. А если присобачить еще одно? Вдруг получится лучше? Так в 1994 году и появился новый антидепрессант.

Миртазапин. Один из наиболее мощных и эффективных среди современных антидепрессантов. Основной механизм действия — усиление действия серотонина и норадреналина за счет блокировки одних рецепторов и активации других.

Помимо основного своего действия (то есть борьбы с депрессией) обладает еще рядом эффектов. Он успокаивает и снижает уровень тревоги, что позволяет использовать его при депрессиях, сопровождающихся этими симптомами. Он дает неплохой снотворный эффект, что важно при лечении депрессий с выраженной бессонницей и задает определенный график его приема, — то есть перед сном или в вечернее время преимущественно. Он заметно усиливает аппетит, что позволяет применять его при депрессиях, сопровождающихся потерей аппетита, а также при лечении анорексии.

Из побочных эффектов один из наиболее частых — это набор массы тела. Может он давать (правда, не столь часто) галлюцинации и явления деперсонализации, что ограничивает его применение при депрессивных состояниях у тех же шизофреников, — но не исключает этого применения вовсе. Может вызывать аритмию (что ограничивает его применение при серьезных сердечно-сосудистых заболеваниях). Тошнота, головокружение, запоры — тоже могут встречаться. Ну и на потенцию, пока идет прием лекарства, он действует так же, как и большинство антидепрессантов. Кроме того, не стоит применять миртазапин при закрытоугольной форме глаукомы.

Несмотря на целый ряд побочных эффектов, переносится он легче и лучше, чем амитриптилин.

Кроме применения без, так сказать, ансамбля, миртазапин нередко назначают в комбинациях с другими антидепрессантами. Комбинация с венлафаксином довольно известна и получила название калифорнийского ракетного топлива — из-за силы воздействия. Комбинация с флуоксетином и комбинация с бупропионом оказались хороши при лечении депрессий с сонливостью, вялостью, заторможенностью — но не применяются у пациентов с тревожными депрессиями. Кроме этих трех сочетаний, наиболее известных и применяемых, комбинируют миртазапин и с сертралином, и с пароксетином, и с эсциталопрамом, и с дулоксетином — в общем, нет предела готовности докторов экспериментировать. Особенно когда депрессия упорно не хочет проходить.

Этот антидепрессант — еще один пример, который иллюстрирует, как далеко может забраться пытливый фармаколог в поисках заветной формулы. А также свидетельство того, что одним лишь серотонином и норадреналином наше представление о механизме депрессии и борьбы с нею не стоит ограничивать.

Агомелатин, он же вальдоксан. Его механизм действия связан с двумя способностями. Во-первых, он стимулирует рецепторы, чувствительные к мелатонину. Есть такой гормон, вырабатывающийся у нас в шишковидной железе и влияющий не только на процессы старения, несколько их замедляя, но и на циркадные ритмы организма, и на выработку того же серотонина, и на концентрацию основного ручного тормоза центральной нервной системы (закройте уши, сейчас коротко ругнусь) — гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Во-вторых, он блокирует одну из разновидностей рецепторов, чувствительных к серотонину. Что в итоге? За счет такой блокады происходит перераспределение концентрации нейромедиаторов — и это дает антидепрессивный эффект. А стимуляция и повышение чувствительности мелатониновых рецепторов возвращает к норме циркадные ритмы организма и, как следствие, — восстанавливает нормальный сон.

Как антидепрессант этот агомелатин, конечно, уступает тому же амитриптилину, венлафаксину или миртазапину. То есть лечить им тяжелую депрессию вряд ли кто-то из докторов возьмется. Вот легкую или среднюю — это пожалуйста, можно попробовать. Либо назначить как поддерживающее лечение, когда основная тяжесть болезни уже позади. Чем же он хорош, если не такой сильный?

Прежде всего тем, что побочных эффектов у него заметно меньше, чем у других антидепрессантов. Да, иногда агомелатин может дать и сонливость, и головокружение, и тошноту, и экзему — но редко, заметно реже, чем его коллеги по цеху. Кроме того, агомелатин никак не влияет на потенцию и на либидо, в отличие от большинства антидепрессантов. То есть его можно назначать пациентам, довольно чувствительным к обычным антидепрессантам. А также ослабленным или пожилым людям с депрессией. Кроме того, агомелатин можно сочетать с другими антидепрессантами, если нужно усилить эффект действия на депрессию, но при этом не хотелось бы давать большие дозы сильного антидепрессанта.