Климент VII был незаменим в качестве помощника Льва X и, пока тот был жив, кузенам Медичи удавалось держать ситуацию под контролем. Но когда наступил критический период религиозных волнений и потребовалась искусная политическая инициатива, Клименту это оказалось не по зубам. Король Франциск II Карл Испанский последние годы находились в состоянии войны или, взяв передышку, вновь готовились к боевым действиям, требование церковных реформ звучало все громче и громче, лютеранство вовсю развивалось в германских землях вдоль границ Империи, а папе Клименту никак недоставало решимости разобраться с этими проблемами. Предпринимаемые им полумеры, непоследовательные тайные соглашения, скользкое поведение в политике — все вело к катастрофе. Стычки между Францией и Империей снова захлестнули Италию, повергнув злосчастный полуостров в пучину бед.

В 1526 году Климент VII создал союз, куда вошли Франция, Англия, Флоренция и Венеция. Он получил название Коньякской лиги и задался целью изгнать Империю с итальянских земель. Карл V был в то время слишком занят турками, вторгавшимися в восточные пределы его державы, и, будь Франциск решительнее и расторопнее, союз мог бы расправиться с Карлом.

Но французский король, едва успевший вернуться из заточения, где Карл держал его после сокрушительного поражения при Павии в 1525 году, казалось, был не в состоянии правильно оценить ситуацию. Он не сумел оказать союзникам достойную поддержку, и это привело к разгрому Коньякской лиги императором. В результате Климент VII, Рим, Флоренция и, естественно, Екатерина оказались оставлены на милость Карла. По наущению императора римская группировка, враждебная Клименту, выступила против него, и ему пришлось искать убежища в замке Святого Ангела на берегу Тибра, откуда он поспешно дал приказ распустить союз. Но, оказавшись на свободе, папа столкнулся с куда большими неприятностями.

6 мая 1527 года императорские войска, расквартированные в Северной Италии, выступили маршем на юг и быстро достигли Рима, — голодные, не получавшие жалованья, озлобленные и разгоряченные грабежами. Карл не платил солдатам, среди которых было много лютеран из его собственных владений, но зато не мог и запретить своей разношерстной гвардии зверствовать в Вечном Городе. Пока Рим подвергался разорению и грабежам, злосчастный и трусливый папа снова отсиживался в спасительном замке Святого Ангела. Он устремился к воротам, ведущим в крепость, так рьяно, что епископу Ночерскому пришлось придерживать его облачение, дабы его святейшество не запутался и не споткнулся. Там, в этой твердыне, Климент VII и заперся.

Из убежища он слышал крики своей паствы, молящей о милосердии, в то время как войска императора неистовствовали вокруг. Солдаты пытались выкурить его святейшество из крепости, грозясь съесть его, когда сумеют до него добраться. Они носились по городу, подобно волчьей стае, уничтожая реликвии, насилуя и убивая горожан, отрубая кисти рук ради драгоценностей, разрушая и оскверняя алтари и надгробия. Некоторые солдаты даже напялили на себя алые мантии, снятые с убитых кардиналов. Священнослужителей, даже самых незначительных по рангу, захватывали с целью получения выкупа.

За самого Климента назначили выкуп почти в полмиллиона дукатов — сумму, превышающую его годовой доход. Чтобы собрать эти деньги, он приказал своему ювелиру, Бенвенуто Челлини, находившемуся в осажденном замке месте с ним, соорудить печь и переплавить на золото папские тиары, которые ему удалось захватить с собой. В соборе Святого Петра были устроены конюшни, проводились шутовские церковные службы, а предводитель лютеран-мародеров приготовил шелковый шнур с петлей на конце, дабы вздернуть Климента. Иконоборческое разграбление Священного Города потрясло весь цивилизованный мир. Лишь через семь месяцев голод и эпидемия чумы выкурили мародеров из Рима, где они оставили после себя зловонные руины. Когда Рим был охвачен грабежами и разбоем, во Флоренции начался бунт. При помощи подоспевшей императорской армии режим Пассерини и Медичи был легко свергнут.

Теперь положение Екатерины стало совершенно неопределенным. 11 мая 1527 года до Флоренции докатились слухи об ужасах, творящихся в Риме. Во дворце Медичи на улице Ларга восьмилетняя девочка осознала, что это катастрофа. Ее тетка, Клариче Строцци, которую многие считали главой семьи, обрушилась на Пассерини, обозвав его никудышным правителем и вспыльчивым идиотом. Досталось от нее и Алессандро с Ипполито: по мнению тетки, они позорили имя Медичи, коего им посчастливилось быть удостоенными.

А тем временем напоминавшая потревоженный пчелиный рой толпа ворвалась в ворота дворца Пассерини. Юношам Медичи удалось скрыться лишь благодаря связям оборотистой Клариче с новым режимом. Будучи истиной дочерью семьи Медичи, она уже она успела заключить соглашение с его представителями. Пассерини немедленно воспользовался этой возможностью и покинул Флоренцию 17 мая вместе с Ипполито и Алессандро, бросив женщин на произвол судьбы. Екатерина и ее тетка остались лицом к лицу с восставшими. Новые правители Флоренции кипели от ярости, когда сообразили, что младшим Медичи удалось улизнуть, не выполнив своих обязательств. Упускать из рук Екатерину, оставшуюся единственной заложницей, они не намеревались.

Было решено отправить девочку в монастырь Св. Лючии на улице Сан-Галло, известный своей враждебностью в отношении семейства Медичи. Клариче выразила шумный протест, взывая к Бернардо Ринуччини, командиру большого отряда, присланного за ее племянницей. Она с племянницей находилась в то время в Поджио-а-Кайано, красивой загородной вилле Медичи, куда ей удалось скрыться, спасая девочку от разъяренных горожан. Но яростные крики и мольбы Клариче не возымели никакого действия и не спасли ребенка от заточения на три долгих года в монастырь, более всего напоминавший тюрьму.

В монастыре жизнь Екатерины постоянно подвергалась угрозам того или иного рода в зависимости от развития событии на политической арене. Малышка вела печальную жизнь в скромной келье, пока в декабре 1527 года не пришел приказ перевезти ее в монастырь Св. Екатерины Сиенской, также находящийся во Флоренции. Когда французский посол навестил девочку там, он обнаружил ее в убогом сарае и потребовал, чтобы ребенка немедленно перевели в другое помещение. Заручившись разрешением флорентийской Синьории, посол добился перевода девочки в более подходящие условия в монастыре Санта-Мария Аннунциата делле Мурате (буквально: «за стенами»).

Закутанную в покрывало Екатерину перевезли в Мурате глубокой ночью 7 декабря 1527 года. Стены лишали ее свободы, но в то же время и защищали от враждебного окружающего мира. Флорентийцами овладела глубокая ненависть к Медичи, и они старались уничтожить все, напоминавшее об этой семье. В разгар этих беспорядков и смуты была испорчена статуя Давида работы Микеланджело — фигура лишилась левой руки, когда в нее бросили камень. Но Екатерина по-прежнему оставалась ценной разменной фигурой для Синьории, поэтому о жизни девочки так или иначе заботились.

Отличавшийся лояльным отношением к Медичи, монастырь Мурате служил своего рода школой для молодых девиц, где юные аристократки получали образование и обретали соответствующие манеры. Пожилые дамы, уставшие от мирских забот и волнений, также нередко находили пристанище в его стенах.