Климент поселил Екатерину вместе с Ипполито и Алессандро в римском дворце Медичи (ныне Палаццо Мадама, где заседает итальянский сенат). Он желал, чтобы она приобрела внешний лоск и совершенные манеры, необходимые для блистательного брака. Антонио Сориано, венецианский посол, так описывает внешность Екатерины во время прибытия в Рим: «…ростом она мала, худа, не отличается изяществом черт, но глаза имеет пронзительные, что характерно для семьи Медичи». Никто не считал ее красивой, ибо она и не была красавицей, но безупречные манеры придавали Екатерине, тогда еще девочке-подростку, особую элегантность, привлекавшую не меньше, чем идеальная внешность. Один из миланских хронистов назвал ее взгляд тяжелым, однако описал ее как «чувствительное дитя, в столь юном возрасте являющее немалую силу духа и разум». Тот же самый человек отмечает: «Вообще, это дитя не проявляет признаков того, что через полтора года должно превратиться во взрослую женщину».

Екатерина жила под покровительством своей двоюродной бабки Лукреции Сальвиати (сестры Льва X) и ее мужа. Неизвестно, как проходили ее дни, но, пожалуй, все-таки именно в Риме, городе, отстраиваемом заново после бедствий, его постигших, в полной мере проявилась любовь Екатерины к искусствам и, в особенности, к архитектуре. Она имела возможность часто наблюдать великих художников за работой. Те не только восстанавливали городские здания, но и создавали новые произведения. Девочка, безусловно, могла наслаждаться лучшими в мире библиотеками, живя в окружении сокровищ античности и творящегося у нее на глазах Ренессанса. В Риме, при дворе Климента, Екатерина привыкла к ритуалам и формальностям, сопровождающим жизнь высокопоставленных особ.

А еще, живя в Вечном Городе, Екатерина, к вящей тревоге Климента, пала жертвой любовных чар Ипполито Медичи. К весне 1531 года все вокруг заговорили о юной паре. Молодой человек, разумеется, питал определенные надежды в отношении этого брака. И Клименту было чего опасаться. Если верить свидетельствам очевидцев, подкрепленным портретом кисти великого Тициана, изобразившего молодого человека в костюме венгерского всадника (ныне этот портрет находится в галерее Питти во Флоренции), Ипполито был высоким, стройным, темноволосым и темноглазым юношей приятной наружности. Он питал слабость к театрально роскошным нарядам, носил украшенный бриллиантами плюмаж и инкрустированную драгоценными камнями турецкую саблю. Ипполито стал отличным противоядием после проведенных Екатериной в заточении лет отчаяния и потерь. Старше по возрасту, чем Алессандро, он должен был стать правителем Флоренции по праву. Однако Барселонский мир показал, что Климент лелеял другие планы.

Было решено заключить брак между Алессандро и Маргаритой Австрийской, внебрачной дочерью императора. При этом группа флорентийцев, называвших себя «тринадцать реформаторов республики», разработала новую конституцию, делавшую Медичи правителями города, чья власть передается по наследству, дабы положить конец политическим переворотам и чехарде в правлении Флоренции. Имея за спиной поддержку императора, Ипполито попытался пренебречь планами своего святейшего родственника Климента. Юноше пришлось против воли в двадцать лет стать кардиналом, но теперь он охотно отложит в сторону красный кардинальский колпак и женится на Екатерине, заняв достойное место на флорентийском престоле. Ипполито взбунтовался против папы, попытавшись найти поддержку в Тоскане, где люди устали от раздоров и желали жить в мире, но его затея провалилась. Затем Климент все-таки ухитрился умаслить младшего родственника богатыми бенефициями и другими дарами в обмен на обещание больше не затевать мятежей, и в июне 1532 года отправил Ипполито в Венгрию в качестве папского легата. Если юная Екатерина и лелеяла надежды на брак со своим неотразимым родственником, то она должна была похоронить их навсегда.

Теперь все дни папы были заняты обустройством семейных дел. Он желал поскорее воплотить в жизнь Барселонский договор и увидеть своего сына Алессандро герцогом Флорентийским, женатым на Маргарите Австрийской. Согласно новой конституции, Синьория была распущена, и 27 апреля 1532 года, Алессандро Медичи, незаконный сын папы римского, был официально объявлен правителем Флоренции. Екатерину отправили в город, чтобы придать процессу больший оттенок законности, и впервые в жизни она исполняла официальные обязанности как родственница Алессандро. Очевидцы замечали, что тринадцатилетняя девочка держалась с восхитительным достоинством и грацией. Она продолжала выполнять во Флоренции роль хозяйки герцогского дома, пока в апреле 1533 года не прибыла невеста Алессандро. Однако Екатерина не только наслаждалась богатыми и пышными торжествами, отмечавшими избрание нового герцога, — она посвящала много времени занятиям. Об ее образовании нам известно мало, если не считать того, что она знала греческий, латынь и французский, была сильна в математике, что не могло впоследствии не отразиться на ее любви к астрологии. Климент держал Екатерину во Флоренции, а сам вел в Риме переговоры о ее замужестве.

С самого рождения Екатерина неизбежно становилась объектом матримониальных интриг. Еще до бунта во Флоренции Климента одолевали просители от наиболее влиятельных итальянских семейств, таких, как Гонзага из Мантуи, Эсте из Феррары и делла Ровере из Урбино. Теперь папа, чувствуя себя намного увереннее, рассматривал иные брачные предложения. Среди них, например, была кандидатура внебрачного сына Генриха VIII, герцога Ричмонда. Посол Англии в Ватикане, сэр Джон Рассел, докладывал, что его святейшество «был бы весьма доволен таким союзом», но, несмотря на это, из сватовства ничего не вышло, а герцог умер спустя несколько лет — возможно, от яда. Когда герцог Олбани, дядя Екатерины, обещал ее руку королю Шотландии Якову V, Климент счел, что такой брак не сулит заманчивых перспектив; к тому же папа опасался дороговизны курьерской связи между двумя странами. Когда-то рассматривался в качестве жениха и принц Оранский, но он погиб при попытке отвоевать Флоренцию.

Имелся, однако, один кандидат, которого Климент не мог проигнорировать, ибо его рекомендовал император Священной Римской империи. Карл задумал брак между Екатериной и Франческо II Сфорца, герцогом Миланским. Этот герцог, придурковатый субъект тридцати семи лет, преждевременно одряхлевший, больной, безвольный, полностью сломленный выплатой императору огромных денежных сумм за возврат ему герцогства, вряд ли мог являться мечтой девушки на выданье. Вдобавок Климент боялся, что, выдав Екатерину за ставленника Карла, он и сам попадет в слишком жесткую зависимость от императора и не сможет освободиться, если понадобится. Заботило папу римского и требование императора созвать Всеобщий церковный собор. Его святейшество боялся, что это вызовет раскол церкви. Кроме того, сам Климент не проходил обряда рукоположения, что делало занятие им папского трона незаконным. И в этот момент поступило спасительное предложение от короля Франции. Аппетит Франциска I в отношении итальянских территорий разыгрался с новой силой, и он нуждался в дружественном настрое со стороны папы, чтобы вернуть себе вожделенные владения. В 1531 году, держа все это в уме, Франциск предложил Клименту своего второго сына, Генриха, герцога Орлеанского, в качестве потенциального мужа для Екатерины.

В начале 1531 года Габриэль де Грамон, епископ Тарбский, прибыл в папскую резиденцию в качестве посланца Франциска для обсуждения этого брака. К апрелю предварительное соглашение с Франциском было подписано в замке Анэ (по иронии судьбы это был дом будущей любовницы Генриха, Дианы де Пуатье). Постановили, что Екатерина будет жить при французском дворе до достижения брачного возраста, а тайные статьи договора гласили: ее приданым станут Пиза, Парма, Пьяченца, Реджио, Модена и Легорн. Климент также обещал поддерживать намерения Франции захватить Геную и Милан и попробовать отвоевать в пользу молодой четы Урбино. В июне 1531 года во Францию сообщили, что Климент не станет отправлять Екатерину ко французскому двору до свадьбы. С одной стороны, он опасался шума, который поднимется, когда новость дойдет до императора, а с другой — кто знает, как изменится политическая обстановка во Франции. Он не хотел рисковать, оставляя «племянницу» в руках Франциска. Поэтому козыри пока оставались на руках у Климента. Он также настоял, чтобы к приданому Екатерины в 100 тысяч золотых экю добавили дополнительно 30 тысяч экю в обмен на доходы с ее флорентийского наследства. Франциск согласился выделять Екатерине 10 тысяч ливров в год, кроме того, она могла пользоваться весьма приличными доходами от материнского наследства.