Орбели развивал новое направление в круге павловских идей — эволюционную физиологию. Работал он исступленно и масштабно, поражая окружающих своей собранностью, целеустремленностью и умением управлять огромными коллективами исследователей и педагогов. Он набирал должности, что не могло не рождать в среде людей завистливых и амбициозных, но не столь успешных и потому неудовлетворенных своим положением, разговоров о тяге к монополизму. А число занимаемых им должностей всё возрастало: в 1942 году его избрали вице-президентом АН СССР (был им до 1946 года), в 1939 году он занял пост академика-секретаря Отделения биологических наук АН СССР (был им до августа 1948 года).

Ему удавалось то, что было не по плечу критикам, он не халтурил, а отдавал делу все силы и был многосторонен и удачлив. Недаром И. А. Аршавский писал: "Я не знаю другой физиологической школы по количеству квалифицированных физиологов, нежели то, что было сделано Орбели" (10). Правда, и Аршавский дополнял характеристику словами: "…, но и он хотел монополизировать физиологию".

Партийные руководители страны и сам Сталин много лет ценили Орбели и поручали ему всё новые задачи (получить "в обход Сталина" несколько орденов Ленина, звание Героя соцтруда, Сталинские премии и тем более звания генерал-полковника и академика трех академий, стать вице-президентом АН СССР было невозможно). К тому же его выдающиеся работы в области физиологии высшей нервной деятельности приобрели известность в мире, и коллеги в разных странах избрали Орбели членом их академий наук.

Тем удивительнее для биологов в СССР стало то, что на "триумфальной сессии ВАСХНИЛ" в августе 1948 года главный руководитель биологии в стране Орбели не выступил. Это резко бросилось в глаза специалистам. Казалось, что после обнародования факта, что Сталин лично редактировал лысенковский доклад, не примкнуть к множеству тех, кто бросился восхвалять Лысенко, нельзя было никому (вспомним для сравнения, что президент АН СССР С. И. Вавилов принялся славословить Лысенко на публике). А Орбели от этого уклонился, и когда на заседании Президиума АН СССР от него впрямую потребовали признать ошибки в руководстве биологией в стране, он и на этот раз лишь вяло согласился, что имели место отдельные недостатки. Неудивительно, что вскоре Орбели освободили от поста академика-секретаря АН СССР (но, как сказано было Вавиловым, "по его собственной просьбе") и от большинства начальственных постов, сохранив за ним лишь должность директора Института эволюционной физиологии и патологии высшей нервной деятельности АМН СССР.

Еще более поразительными были другие последовавшие вскоре выступления Орбели. На состоявшемся 16–17 октября 1948 года общем собрании ученых, работавших в ленинградских институтах Академии меднаук СССР, он публично отказался признать, что условные рефлексы изменяют наследственность:

Казалось просто кощунственным выражаться таким образом: ведь главная сталинская идея, подхваченная Лысенко, была заставить всех поверить, что наводимые внешней средой изменения должны наследоваться. Орбели также назвал недобросовестными членов комиссии, обследовавшей ленинградские институты на предмет поиска тех, кто "сеет антилысенковскую крамолу":

Ему вскоре передали завуалированными словесами распоряжение Сталина — уволить из его института откровенных морганистов-менделистов (в разговоре даже назвали фамилии некоторых из них, например, Р. А. Мазинг и И. И. Канаева, который к тому же был известен своими неоднократными высказываниями о гениальности казненного С. Г. Левита). Орбели не только не подчинился "поручению", а оставил работать у себя и Мазинг, и Канаева, плюс зачислил к себе в штат уволенных из университета морганистов и не выбросил из плана работы института морганистские по своей сути темы. Но орбелевская опека морганистов внутри института не могла остановить их травлю с разных сторон, и это привело к трагическим последствиям: 10 ноября 1948 года покончил с собой ученик С. С. Четверикова и Н. К. Кольцова, работавший в тот момент в институте Орбели, А. Н. Промптов, который первым в мире показал, что условные рефлексы у птиц не наследуются; его работу назвал единственной в мире и исключительно ценной выдающийся британский ученый Дж. Хаксли, посетивший в 1945 году СССР; умерла неожиданно в августе 1949 года и Р. А. Мазинг.

Когда через несколько месяцев прошла тройственная сессия АН, АМН и ВАСХНИЛ в 1950 году, посвященная прославлению работ Лепешинской, Орбели снова показал себя непримиримо стойким: он ни словом одобрения лепешинковщины себя не запятнал.

Понятно, что круги оговоров и сплетен о противостоянии академика Орбели сталинским решениям ширились. Ученый вел себя по всем советским меркам вызывающе, и топор над ним был вознесен. Вождю стало ясно, что Орбели слишком осмелел, что он гнет свою независимую линию и что пора его "приводить в чувство". Сталин лишь выжидал момент, когда будет удобно ударить по непокорному "выскочке".

Вот почему Орбели был выставлен на первое место в записке Жданова Сталину (с упоминания его ошибок записка начиналась, требованиями развенчать его она и заканчивалась: последний, четвертый пункт ждановских предложений звучал так: "Ликвидировать монопольное положение академика Орбели в деле руководства физиологическими учреждениями").

Роль Ю. А. Жданова в подготовке этой сессии была значительной. С первого момента подготовки к её проведению он стал вызывать в Отдел науки ЦК видных ученых и обсуждать с ними вопросы, отноящиеся к поручению Сталина. Нашлись и те, кто сам зачастил в ЦК партии на прием к начальнику Отдела науки, надеясь под высоким партийным прикрытием прорваться к власти в своих областях. Не раз приезжали на Старую площадь и физиологи — бывший сотрудник Павлова, внедренный к нему с большим трудом партийными органами, Л. Н. Федоров (было известно, что Павлов его недолюбливал и побаивался), академик К. М. Быков, профессор Э. Ш. Айрапетьянц, член-корреспондент АН СССР Э. А. Асратян, академик П. К. Анохин, профессор А. Г. Иванов-Смоленский, академик А. Д. Сперанский. Каждый по своему, но вполне однотипно, они настраивали начальника Отдела науки против тех ученых, кто занимал в то время посты повыше. Плели наветы и кляузничали они не просто так, по велению души и зову сердца. Каждый из них давал понять, что не прочь "взвалить на себя" руководство физиологией человека и перестроить работу в "соответствии с указаниями и решениями партии". Среди них наиболее заметной фигурой был физиолог и патолог А. Д. Сперанский (1887–1961) — академик АН СССР (с 1939 года) и АМН СССР (с 1944 года). В 1923–1928 годах он служил асситентом у И. П. Павлова, потом продвигался по академической лестнице выше и выше, получал звания, премии, директорствовал. Но чем старше он становился, тем активнее пытался демонстрировать публично, что он до мозга костей большевик, что готов беззаветно защищать сталинские призывы и сталинское понимание того, куда должна двигаться научная мысль. Он неоднократно и очень активно участвовал в политиканских вылазках против мировой науки, пытаясь "наварить капиталец". В газете "Медицинский работник" 16 февраля 1950-го года он противопоставлял советских ученых западным, позорил имена столпов мировой науки, выводы которых противоречили сталинским верованиям: