В-лимфоциты, как и Т-лимфоциты, проявляют способность к иммунному ответу на различных стадиях дифференцировки, а не только на уровне зрелых плазмоцитов. Первые этапы дифференцировки В-лимфоцита происходят в структурах костного мозга и являются антигеннезависимыми. Различают несколько этапов дифференцировки от стволовой клетки и общего предшественника лимфоцитов до зрелых В-лимфоцитов, выходящих из костного мозга и мигрирующих в периферические лимфатические органы для антителозависимого созревания.

Самой первой стадией считают пре-В-лимфоцит, не имеющий цитоплазматических и поверхностных иммуноглобулинов, но обладающий В-антигеном и общим антигеном, свойственным острому лимфобластному лейкозу.

Следующая стадия – пре-В-лимфоцит. На следующей стадии – ранних В-лимфоцитов – появляются молекулы Ig на мембране клетки, которые принадлежат к классу М. На стадии ранних В-лимфоцитов перестает определяться TdT в цитоплазме. Промежуточная стадия костномозгового В-лимфоцита не имеет общего лейкозного антигена.

Следующие стадии дифференцировки В-лимфоцит проходит вне костного мозга: стадия зрелого лимфоцита отличается более низкой концентрацией В-антигена и В2-антигена и способностью к смене класса синтезируемых молекул Ig; конечным этапом дифференцировки В-лимфоцитов является плазматическая клетка, лишенная всех В-антигенов и поверхностных Ig и обладающая цитоплазматическими Ig в большой концентрации.

Следует отметить, что все указанные стадии дифференцировки в полном объеме относятся только к В-лимфоцитам – антителопродуцентам, так как этапы созревания В-супрессоров и В-киллеров достоверно не установлены.

Антигензависимая дифференцировка В-лимфоцитов происходит в периферических лимфатических органах в зародышевых центрах. Образование этих центров начинается сразу после рождения, хотя способность к синтезу антител класса М существует уже в эмбриональном периоде и проявляется при ряде внутриутробных инфекций. Подготовка к началу синтеза антител в период новорожденности заключается не только в быстром накоплении В-лимфоцитов, но и в подготовке плацдарма для их дифференцировки. Таким плацдармом становится селезенка с наибольшей относительной массой в период новорожденности, а количество фолликулов в ней быстро нарастает в течение первого года жизни. В них оседают В-лимфоциты – преимущественно «оседлые» клетки, они мигрируют меньше и значительно медленнее, чем Т-лимфоциты. Среди В-лимфоцитов наиболее многочисленны В-лимфоциты – антителопродуценты.

Иммуноглобулины

К иммуноглобулинам относятся белки животного происхождения, которые могут обладать активностью антител, а также белки, сходные с ними по химической структуре и, следовательно, по антигенной специфичности. В эту группу включены также белки, не имеющие активности антител, – миеломные белки, белки Бенс-Джонса, встречающиеся субъединицы иммуноглобулинов.

Все Ig на 5 основных классов, обозначаемых символами IgG, IgА, IgM, IgD и IgE. Позже в классах IgG, А, M и D были определены подклассы, различающиеся по структуре и функциональным особенностям.

Переключение синтеза IgM и IgG и IgA происходит непосредственно в антителосинтезирующих клетках. Механизм синтеза двух разных Ig предполагает одновременное функционирование двух генов. Клетка одного клона может синтезировать 2 Ig, различающихся по классу, но обладающих одной специфичностью.

Нормальный гуморальный ответ всегда реализуется многими В-клеточными клонами, он поликлоновый. Это объясняется не только сложной структурой антигенов, но и перекрестным реагированием разных клонов на один антиген. Кроме того, реакция Т-хелперов на антигенную стимуляцию приводит к выделению как антигенспецифических, так и антиген-неспецифических растворимых хелперных факторов. Последние вызывают активацию многих клонов В-лимфоцитов и поликлоновый синтез антител. Вероятно, таким образом «перекрывается» весь возможный спектр антигенов, который во много раз превышает разнообразие узкоспециализированной клональной системы лифоцитов.

Криоглобулины (криоиммуноглобулины) – это Ig, осаждающиеся при температуре ниже 37°С.

Для выявления криоглобулинов сыворотку крови выдерживают в холодильнике при температуре 4°С в течение 72 ч. Для контроля за помутнением, гелификацией или выпадением осадка сыворотку просматривают каждые 24 ч. В ряде случаев криоглобулины выпадают в осадок при комнатной температуре или даже при температуре, близкой к температуре тела. Это может затруднять взятие крови из вены (следует пользоваться подогретой иглой) и исследование сыворотки (кровь гелифицируется в пробирке). Присутствие криоглобулинов контролируют, помещая сыворотку больного в термостат или на водяную баню при 37°С (осадок растворяется). Для изучения состава криоглобулинов осадок отмывают холодным изотоническим раствором хлорида натрия, а затем помещают в кислый ацетатный буфер, фракционируют и исследуют иммунохимически.

В-лимфоциты-антителопродуценты синтезируют антитела и различаются по стадиям и направлению антигензависимой дифференцировки. Дифференцировка антителопродуцента В-лимфоцита связана со способностью к превращению в клон плазматических клеток, а также к смене класса синтезируемого антитела (с тем же идиотипом): синтез IgM сменяется синтезом IgG или IgА, а при локальном иммунном ответе синтез IgM сменяется синтезом IgE-антител. Не происходит смены классов Ig при переходе В-лимфоцита в плазматическую клетку. Плазматические клетки, синтезирующие IgM, – столь же зрелые по уровню дифференцировки, как и плазматические клетки, синтезирующие IgA или IgE.

В-лимфоциты – антителопродуценты, синтезирующие IgM. Активный синтез IgM антител начинается уже в первые 2–3 дня после рождения под влиянием естественной антигенной стимуляции.

К IgM-антителам принадлежат изогемагглютинины, холодовые агглютинины, ревматоидный фактор, высокоавидные бактерицидные антитела. IgM не проходит через плаценту, поэтому групповые и резус-изогемагглютинины не попадают от матери ребенку. В секретах IgM обнаруживается в небольшом количестве, он представлен главным образом в русле крови, где длительность его жизни составляет 5–9 дней.

В-лимфоциты – антителопродуценты, синтезирующие IgG. В-лимфоциты играют основную роль во вторичном иммунном ответе. Это предшественники плазматических клеток, секретирующих IgG в сыворотку. Взаимосвязь синтеза IgG и IgM не только прямая, но и обратная – увеличение синтеза IgG, как правило, угнетает синтез IgM. Синтез IgG антител начинается на 1–4-м месяце после рождения и к 3-летнему возрасту достигает уровня синтеза взрослого.

Выделяют 4 субкласса IgG. К цитофильным антителам относятся IgG1 и IgG3, которые в большом количестве прикрепляются к моноцитам. IgG способны связывать комплемент, а комплексы IgG-антиген реагируют с тромбоцитами, вызывая секрецию вазоактивных аминов. IgG-антитела в большом количестве находятся в сыворотке, легких, желудочно-кишечном тракте, печени. Молекулы IgG легко проходят через плаценту, создавая иммунитет у плода.

В-лимфоциты и плазмоциты, синтезирующие IgG, находятся в селезенке и лимфатических узлах. Дефицит IgG обычно сочетается с дефицитом IgM. Такое сочетание приводит к атрофии лимфатических узлов, отсутствию в них плазмоцитов, а клинически напоминает агаммаглобулинемию.