Кавад направил в Константинополь посольство с просьбой о деньгах, оправдывая ее расходами на обеспечение гарнизонов, перекрывавших гуннам-сабирам доступ к перевалам в Кавказских горах, прежде всего к перевалу, известному под названием Каспийских Ворот. Персы утверждали, что эти гарнизоны сослужат хорошую службу не только им, но и римлянам, так как в противном случае отряды гуннов могли с легкостью добраться до римских провинций, как это бывало в прошлом. В V веке римляне уже выплачивали персам субсидии в нескольких случаях. Однако нельзя с точностью сказать, заключался ли когда-либо формальный договор о помощи в финансировании обороны кавказских перевалов. Подобная сделка напоминала уплату дани более сильной иностранной державе и нанесла бы значительный ущерб репутации любого императора. Анастасий отказался платить. В 502 году Кавад предпринял нападение на римские провинции, решив взять силой необходимые ему богатства. Он захватил и разграбил несколько имевших важное значение городов, в том числе Амиду, павшую лишь после трехмесячной осады. Римляне отреагировали вяло, но их контратаки оказались достаточно сильны, чтобы к 505 году Кавад убедился в необходимости принять предложение о перемирии. Он уже захватил значительную добычу и множество пленников для расселения в своих владениях. Римляне, вероятно, заплатили ему крупную сумму, дабы купить мир. В конечном счете Кавад скорее всего был удовлетворен и, так или иначе, смог противостоять новой атаке гуннов-сабиров.

Мир продолжался два десятилетия; к концу этого периода Каваду уже давно исполнилось шестьдесят и он задумался о наследнике. Избрав Хосрова в обход старшего сына, персидский царь попросил «брата» — римского императора — удостоверить, что последний одобряет его выбор. Точнее говоря, он обратился к Юстину с просьбой усыновить Хосрова. Император отнесся к предложению с энтузиазмом, но советники в конце концов убедили его, что оно чревато опасностями, поскольку усыновление также даст юноше непосредственное право претендовать на имперский престол. То, что такое предложение было сделано, рассматривалось всерьез, и даже причина, по которой оно было отвергнуто, наглядно показывает, насколько глубоко переменилось отношение римлян к Персии. В результате Юстин предложил более скромную форму усыновления, которая часто использовалась для вождей варварских племен, но в конце концов переговоры сорвались.

Разочарованный Кавад вернулся к уже знакомой нам просьбе о деньгах. На границе то и дело происходили стычки, и в 530 году персы предприняли масштабное вторжение. Первой их целью стала Дара, укрепленный город, построенный неподалеку от Нисибиса. Анастасий начал перестраивать ее, желая сделать из нее мощную твердыню, а Юстиниан продолжил эту работу. Большая армия под командованием полководца Велизария встретилась с многочисленным персидским войском близ Дары и нанесла ему сокрушительное поражение. В 531 году Велизарий, в свою очередь, проиграл битву при Каллинике, сражаясь с другой армией персов. На протяжении нескольких месяцев удача улыбалась то одной, то другой стороне, но успехи персов были незначительны, и к концу года они захотели заключить мир. Подобные настроения лишь усилились со смертью Кавада и воцарением Хосрова. В 532 году римляне и персы заключили то, что они назвали «вечным миром». Юстиниан согласился выплатить персидскому царю одиннадцать тысяч фунтов золота — сумму, почти вдвое превышавшую самые значительные выплаты Аттиле, но по-прежнему вполне приемлемую с точки зрения Восточной империи.

В 540 году Хосров разорвал перемирие и начал наступление, проявив полную беспринципность. Он знал, что армии Юстиниана активно задействованы повсюду, где бы они ни находились, и вследствие этого оборона римлян на востоке ослабела. Как и отцу, ему отчаянно не хватало средств, и, подобно самым первым кампаниям персов, вторжение, по сути, представляло собой масштабный набег. Персам все же удалось проникнуть на территорию Сирии глубже, чем в ходе любого другого нападения Сасанидов со времен триумфов Шапура I, случившихся еще в III веке, и в этом отношении вторжение представляло собой исключение. Интервенты взяли и разграбили Антиохию, и Хосров выкупался в водах Средиземного моря. Затем царь отступил, забрав награбленное и десятки тысяч пленников. Перспектива постоянной оккупации захваченных городов отсутствовала. Падение Антиохии стало тяжким унижением для Юстиниана, но на другой год последовал куда более мощный удар — ужасная эпидемия. Она началась в Египте и быстро распространилась по провинциям. Число жертв в Константинополе имело массовый характер и часто сравнивалось с жертвами Черной Смерти в XIV веке. Болезнь, вероятно, представляла собой форму бубонной чумы, хотя вполне возможно, что одновременно с ней распространялись и другие инфекции, также унесшие немало жизней. Подобно чуме в Средние века, болезнь возвращалась несколько раз, но, как всегда, мы не располагаем надежной статистикой, чтобы определить, сколько именно жизней она унесла, а также ее последствия в более широком плане — экономические и социальные. Несмотря на случившееся, Юстиниан отозвал Велизария с запада и послал его против персов. Римляне атаковали персидские владения в Ассирии, хотя наступление, во многом подобно операциям врага, фактически представляло собой масштабный набег. Ни та ни другая сторона в последовавшие годы не добилась значительного успеха.

К 545 году Юстиниан и Хосров заключили мир в Месопотамии, хотя на севере, близ Кавказа, враждебные действия продолжались. И Рим, и Персия с давних пор боролись за господство над царствами, расположенными на этих территориях, такими как Лазика и Иберия. В этом соперничестве играла свою роль религия, поскольку обе эти области стали христианскими, дав римлянам повод оказать им поддержку. Чрезвычайно энергичные усилия персов по насаждению зороастризма повлекли за собой несколько случаев отпадения от Рима. В другие времена административные злоупотребления и коррумпированность римских чиновников вынуждали народы разорвать связь с империей. Баланс сил между государствами то и дело смещался. Боевые действия по большей части осуществлялись союзниками. То же самое происходило и на юге, где две крупнейшие арабские группировки — гассаниды, состоявшие в союзе с римлянами, и лакмиды, поддерживавшие персов — постоянно устраивали набеги. Обе державы побуждали своих союзников разорять территории друг друга. Подобные действия часто использовались для оказания давления на соперника и редко рассматривались как той, так и другой стороной как настоящая война.

В 561—562 годах был заключен самый прочный мирный договор — мир и на сей раз оказался не вечен, но продолжался более пятидесяти лет. Римляне должны были ежегодно выплачивать персам пятьсот фунтов золота. Юстиниан не видел выгод в дальнейших войнах против Персии, в особенности потому, что продолжал вести боевые действия в других местах. Нельзя не заметить, насколько ограниченный характер носили операции в ходе этого конфликта. Укрепленные города сохраняли важное значение: они обеспечивали защиту от нападений врага и являлись базами, откуда можно было осуществлять набеги. Вследствие этого они часто становились целями крупных наступлений. Обе стороны добивались успехов, но осады могли стоить немалых средств и не всегда оканчивались победой. Персам несколько раз не удавалось взять Эдессу, а римляне так и не сумели отвоевать Нисибис. Персов возмутил факт укрепления Дары, находившейся вблизи их границы, и в 532 году они убедили римлян отвести основную часть дислоцированных там сил.