История изобилует примерами действительно сильной токсичности лекарств, когда их даже изымали из продажи. Такая ситуация приключилась в 1997 году с обезболивающим «Бромфенак», в 1998 году с «Троглитазоном», в 1999 году с «Кава-кава», в 2005 году с «Пнемолином», а еще проблемы были с «Фелбаматом», «Целетоном», «Толкапоном», «Тиениликом», «Тровафлоксацином», «Беноксапрофеном». Все это говорит о том, что за побочными эффектами лекарств следят внимательно! Поэтому не переживайте: если препарат существует уже несколько лет, то все его эффекты изучены. А новые лекарства еще проходят клинические испытания, чтобы понимать их действие и на органы, и на печень, в частности. Их не выпустят в аптеки без определенного профиля безопасности.

Будет ли печень реагировать на лекарство или нет, зависит от самого лекарства. Есть препараты, у которых гарантированно нет никакого действия на нее, – они туда просто не попадают. Поэтому даже превышение дозы никак не повредит этот орган. Другие лекарства попадают в печень и проходят в ней превращения – все эти реакции осуществляет дополнительная ферментная система печени, носящая название «цитохром CYP». Цитохромы бывают разные, например P450 или CYP2С19, CYP3A4.

Рассмотрим процесс преобразования лекарств на примере яркого и знакомого всем препарата парацетамола. Мы съедаем таблетку, она падает в желудок и растворяется в нем, затем лекарство двигается по кишечнику и потихоньку всасывается. Потом попадает в печень, цитохром Р450 действует на парацетамол, образуется комплекс парацетамол + глюкуроновая кислота (которая уже не имеет никакой активности) и токсичный NAPQI (n-ацил-р-бензохинонимин). Именно он и повреждает печень! Поэтому чем больше будет парацетамола, тем больше будет NAPQI и тем больше будет повреждаться печень. По результатам исследований, в среднем при правильном лечении токсическое поражение печени уходит за 91 день. Печень должна потратить свой запас глутатиона на токсичный NAPQI, чтобы превратить его в безопасную меркаптуровую кислоту.

Рис. 23. Превращения лекарств в печени на примере парацетамола

Чтобы узнать про токсическое действие на печень, смотрим в инструкцию к лекарству в раздел «фармакокинетика и фармакодинамика», в котором указывается, проходит ли лекарство превращения (метаболизм) в печени. Если не проходит, за печень можно не переживать. Если лекарство проходит превращения в печени, то токсическое действие на печень может быть оказано тремя способами.

Первое – это прямая гепатотоксичность. Она означает, что лекарство напрямую будет повреждать печень, а точнее, разрушать ее клетки. Действие таких лекарств на 100 % предсказуемо и зависит от дозы, но и длится непродолжительное время, пока лекарство не будет выведено из организма. Повышаются печеночные показатели из-за гибели клеток. Таким эффектом обладают аспирин, парацетамол, все обезболивающие, жаропонижающие и противовоспалительные препараты, то есть лекарства из группы НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты). У кого-то из них действие на печень более сильное, у кого-то слабее, но оно есть у всех препаратов этой группы! Все будет зависеть от дозировки.

Непрямая гепатотоксичность возникает из-за иммунного механизма, и лекарство на печень напрямую не действует. Этот эффект непредсказуем, не зависит от дозы и возникает не сразу при приеме препарата, а отсроченно – через 1–5 недель вместе с иммунными симптомами. Появляются зуд, сыпь и боли в суставах, которые могут впоследствии возвращаться. Такая реакция возникает чаще на антибиотики, например сульфонамиды, аугментин или на фенитоин.

Еще один вид непрямой гепатотоксичности связан с прервавшимся метаболизмом лекарства, он тоже непредсказуем и не зависит от дозы, да и возникает с задержкой от нескольких недель до нескольких месяцев. Такие реакции могут быть на изониазид, противогрибковый кетоконазол, антиаритмический амиодарон, фенитоин. Смотрите табл. 1.

Кроме того, токсичность связана с полом, возрастом, количеством алкоголя, наличием уже имеющейся проблемы с печенью или другими болезнями, например сахарным диабетом или почечной недостаточностью, а также генетическими факторами.

Вообще, печень настроена на дезоксидацию. Для лекарств, алкоголя и любых вредных веществ у нее есть свои химические реакции, позволяющие все обезвредить.

Первый этап как раз связан с цитохромом, который, как волшебник, может почти все. Он делает окисление, восстановление, гидролиз, гидратацию и дегалогенизацию. Потом, когда молекула токсина распилена, происходит второй этап, фактически ведущий к выходу. Обломки токсина связываются с другими веществами – с глюкуроновой кислотой, с серой, с глутатионом, с метильной группой, с аминокислотами. Таким образом, от токсина сначала что-то отрезали, потом что-то добавили и выбросили. Потому что третьим этапом становится выведение из организма вместе с желчью всего этого ненужного и уже безопасного мусора. Но есть вещи, от которых так просто не избавиться, о них в следующей главе.

Таблица 1. Реакция печени на некоторые лекарства

С этими болезнями проще всего, потому что причины достаточно понятны. Существует вирус, который так или иначе попал в печень и разрушает ее. Все просто и до абсурда логично: гепатит А вызывает вирус гепатита А, гепатит вызывает вирус гепатита В, а гепатит С вызывает вирус гепатита С. Сложно что-то перепутать. С вирусными гепатитами главное, что нужно понимать, – это откуда их берут (путь передачи) и что с ними делать дальше (тактика лечения).

Рис. 24. Вирусы, вызывающие воспаление печени – гепатит

Гепатит А, или «обычная желтуха», или болезнь Боткина

Это самый частый из всех вирусных гепатитов, который вызывается вирусом гепатит А (HAV). Его знают уже давно, с 1973 года, когда сам вирус был выделен в чистом виде. Вообще-то он слабый, потому что разрушается при нагревании до 56 °С или при охлаждении до –20 °C. Поэтому даже простое кипячение воды принесет результат. Или попадание в кислую среду с уровнем кислотности рН 3,0. Или даже в кислой среде при рН 3,0. Кстати, в желудке среда еще кислее, там рН 1,2 – тотальная кислота! Вирус может попасть в организм через желудок при снижении кислотности из-за уже имеющегося заболевания желудка или из-за эпизодического снижения уровня кислотности в момент самого́ приема пищи.