Йозефа, жена ее сына и наследника Иосифа II, обе заразились оспой. Через пять дней Мария Йозефа умерла. Мария Терезия поправилась, однако на ее лице остались отметины. Ее вдовствующий сын, Иосиф II, отказался жениться повторно, и у него не осталось детей. В следующем октябре дочь Марии Терезии, также носившая имя Мария Йозефа, умерла от оспы. Еще две дочери Габсбургов перенесли эту болезнь, но выжили, однако на их лицах остались глубокие оспины. Цепочка трагедий убедила Марию Терезию сделать прививку трем младшим детям.

Зная об этих трагедиях в династии, Екатерина боялась, что Павел или она сама могут заболеть оспой. Она знала, что при дворе постоянно говорили о невысоких шансах великого князя унаследовать престол, так как он не перенес еще оспы. Императрица с Паниным постоянно переживали за здоровье мальчика. Они старались изолировать Павла от людных мест и ото всех, кто мог заразить его. Павел задыхался от наложенных на него ограничений. В двенадцать лет его спросили, будет ли он присутствовать на маскараде. Он ответил:

«Вы знаете, я еще ребенок и не могу решать, должен ли я пойти куда-то или нет, но я готов поспорить, что не пойду туда. Господин Панин скажет мне, что ужасное чудовище под названием Оспа бродит по бальному залу. Это же чудовище хорошо осведомлено о моих передвижениях и обычно бывает в тех местах, куда я намереваюсь пойти».

Болезнь приблизилась к Екатерине и Павлу весной 1768 года, когда невеста Никиты Панина, графиня Анна Шереметьева, описанная британским дипломатом как женщина «необычайных достоинств, красоты и невероятного богатства», заболела оспой. Императрица с нетерпением ждала вестей в Царском Селе. Когда 5 мая она узнала, что сам Панин помещен под карантин на две недели, она втайне приказала привести к ней Павла. «Я очень расстроена, – говорила она, – что не могу сосредоточиться на приятных мыслях, настолько все было ужасно». Павел приехал в Царское Село 6 мая, и мать с сыном стали вместе ждать дальнейшего развития событий. 14 мая Екатерина почувствовала себя нехорошо, на следующее утро ей стало лучше, и она тут же сообщила Панину о своем скором выздоровлении и передала заверение ее доктора, что «тяжелые дни для вашей невесты уже миновали». Два дня спустя ей сказали, что графиня Шереметьева умерла. «Я только что узнала о смерти графини Анны Петровны и не могу не выразить вам моих глубочайших соболезнований, – писала она Панину 17 мая. – Я так расстроена постигшим вас горем, что не нахожу слов описать мое состояние. Пожалуйста, берегите себя». Она провела семь недель в Царском Селе, и до конца лета они с Павлом переезжали из одного имения в другое, избегая людных мест.

Страх за себя и сына, а также за свой народ побудил императрицу изучить новый, спорный метод вакцинации, который давал временный иммунитет: пациенту делали инъекцию вещества, взятого из пустулы пациента, выздоровевшего после легкой формы болезни. Подобная процедура проводилась в Британии, а также в британских североамериканских колониях (Томаса Джефферсона вакцинировали в 1766 году), но был запрещен в континентальной Европе, так как считался опасным.

Доктор Томас Димсдейл был шотландским квакером. Его дед сопровождал Уильяма Пена в Америку в 1684 году. Томас Димсдейл, которому в то время было пятьдесят шесть лет, получил ученую степень в Эдинбургском университете и только что опубликовал «Современный метод вакцинации от оспы», описывая свои успехи и заявляя, что это уменьшало риски заболевания. Его книга выдержала четыре переиздания в Британии, и Екатерина, услышав о ней, пригласила автора в Санкт-Петербург. Димсдейл прибыл в Россию в конце августа 1768 года и привез с собой своего сына и ассистента, Натаниэля. Вскоре Екатерина пригласила их на частный ужин.

Димсдейл был очарован Екатериной, которую нашел «самой очаровательной из представительниц ее пола». Он был поражен «ее невероятной проницательностью и уместностью вопросов, которые она задавала касательно практики вакцинации и успеха от ее применения». Екатерине, в свою очередь, понравились его здравые рассуждения, но, по ее мнению, Димсдейл оказался чрезмерно осторожным. Она с улыбкой слушала его неуклюжий французский и пыталась понять его английский. Она рассказала ему, что боялась оспы всю свою жизнь, но теперь хотела бы сделать вакцинацию, поскольку это самый лучший способ преодолеть страхи остальных перед болезнью и прививкой. Екатерина хотела сделать вакцинацию как можно скорее. Димсдейл попросил сначала позволить ему проконсультироваться с ее придворным врачом, но Екатерина сказала, что в этом нет необходимости. Тогда Димсдейл предложил в качестве предосторожности сперва сделать прививку другой женщине ее возраста, и снова Екатерина ответила отказом. Чувствуя серьезную ответственность, Димсдейл умолял ее подождать несколько недель, пока он проведет ряд экспериментов над местными молодыми людьми. Екатерина с неохотой согласилась при условии, что его приготовления будут храниться в секрете. В судебном реестре присутствие Димсдейла было полностью проигнорировано, хотя британский посол в своем отчете от 29 августа сообщил, что намерения императрицы «были секретом, о котором знали все. И похоже, он не вызвал особых пересудов». Наконец, императрица и врач определили дату вакцинации – 12 октября.

Екатерина перестала есть мясо и пить вино за десять дней до этой даты, начала принимать каломель и порошок из клешней краба, а также рвотный камень. В девять вечера 12 октября Димсдейл ввел Екатерине в обе руки вакцину, состоявшую из вещества, взятого из пустулы крестьянского юноши по имени Александр Марков, которому в тот же день было даровано дворянство. На следующее утро Екатерина уехала в Царское Село, чтобы отдохнуть там в уединении. Она чувствовала себя здоровой, «за исключением легкой слабости», и гуляла на свежем воздухе по два-три часа в день. У нее выступило несколько пустул, которые высохли за неделю. Димсдейл объявил о том, что вакцинация прошла успешно. Три недели спустя Екатерина вернулась к своему привычному распорядку. Она приехала в Санкт-Петербург 1 ноября, и на следующий день Павел без особого труда подвергся вакцинации. Приняв поздравления от сената и законодательного собрания, Екатерина ответила: «Своим примером я хотела бы спасти от смерти моих многочисленных подданных, которые не знали о важности этой процедуры, боялись ее и подвергали себя большой опасности».

Примеру Екатерины последовало 140 представителей дворянства в Санкт-Петербурге, включая Григория Орлова, Кирилла Разумовского и архиепископа. Затем Димсдейл отправился в Москву и сделал вакцинацию еще пятистам человек. Его трактат, переведенный на русский и объяснявший его технику, был опубликован в Санкт-Петербурге, а клиники для проведения вакцинаций были основаны в Санкт-Петербурге, Казани, Иркутске и других городах. К 1780 году двадцать тысяч русских были вакцинированы, к 1800 году их число достигло двух миллионов. В награду за службу Екатерина сделала Димсдейла бароном Российской империи, наградила его десятью тысячами фунтов и определила пожизненную годовую ренту в пятьсот фунтов. В 1781 году Димсдейл вернулся в Россию, чтобы сделать прививку первому внуку