Используя свой журнал как рупор, как оружие, и в 2000-х годах Маркес проявляет высочайшую работоспособность и активность в вопросах культуры, политики и этики. Как только в 2001 году Испания ввела визовый режим для граждан Колумбии, он в открытом письме испанскому правительству выразил свой протест и пообещал, что его нога не ступит на испанскую землю. Вскоре Маркес стал виновником ещё одного инцидента. На втором Конгрессе испанского языка в Мехико он внёс проект реформы орфографии. В его проекте предлагалось допустить написание испанских слов так, как они звучат. Убелённые сединами знатоки языка Сервантеса и Лорки были шокированы высказываниями живого классика испаноязычной литературы до такой степени, что решили не приглашать его на следующий конгресс в аргентинском городе Росарио-де-ла-Фе. Но всё-таки пригласили и упросили присутствовать.

Утром 11 сентября 2001 года в США произошёл невиданный в истории человечества теракт. Помимо девятнадцати террористов, в результате атак погибли 2974 человека, ещё 24 пропали без вести. Маркес откликнулся на эту трагедию «Письмом североамериканцу»:

Через несколько дней после террористического акта информационные агентства всего мира, но особенно США злорадно (других поводов позлорадствовать не нашлось, когда ещё извлекались из-под завалов трупы) сообщили, что предложенную на аукционе по стартовой цене в полмиллиона долларов вёрстку романа «Сто лет одиночества» Гарсиа Маркеса с правкой автора «никто не пожелал приобрести».

Вёрстка романа с 1026-ю собственноручными поправками Маркеса была подарена писателем близким друзьям — испанскому кинорежиссёру Луису Алькорису и его супруге. Поскольку рукопись «Ста лет одиночества» не сохранилась, эта вёрстка была объявлена ЮНЕСКО памятником литературы. Вместе с остальными предметами, подаренными писателем чете Алькорисов, вёрстку передали на аукцион «Субастас Веласкес» в Барселоне их наследники, решившие на этом заработать. Но вёрстка великого романа так и осталась непроданной. Мутис поинтересовался, что думает друг «по поводу клоунады с аукционом», Маркес ответил, что его это из колеи не выбьет.

В 2002 году в Картахене в возрасте девяноста семи лет умерла его мать.

«Мою маму, — говорил Маркес в интервью, — Луису Сантьягу Маркес Игуаран называли „цветком Аракатаки“. Она была очень красивой и благовоспитанной. Мама — лучший из моих читателей. Она безошибочно находила ключ ко всем моим книгам и всегда точно угадывала, кто являлся прототипом того или иного персонажа».

Донья Луиса Маркес была истинной хранительницей очага. У неё было 11 детей, 67 внуков, 73 правнука и 5 праправнуков. Однажды мексиканский журналист Гильермо Очоа написал её литературный портрет: «Луиса Маркес де Гарсиа — женщина, которая никогда не расчёсывает на ночь волосы, „иначе моряки могут не вернуться из моря“, — объяснила она. „Что вас в жизни больше всего радует?“ И она не колеблясь ответила: „То, что одна из моих дочерей — монахиня“».

Её хоронили как национальную героиню. Знаменитый сын на похороны не поехал. После смерти матушки он долго хранил траурное молчание. В мировой литературе никто больше не создал столько образов, масштабных, ярких, непохожих друг на друга, живых, со своими сложнейшими и неповторимыми характерами, переживаниями, судьбами, прототипом которых явилась мать. Прежде всего — Урсула из «Ста лет…».

Осенью 2001 года газета «Эль Культураль» опубликовала репортаж о том, как и каким вошёл в XXI век Гарсиа Маркес.

«Когда брату Хайме Гарсиа Маркесу задают вопрос о том, что произошло с его старшим братом с тех пор, как весь мир узнал, что лауреат Нобелевской премии страдает от ракового заболевания лимфатической системы, тот отвечает прямо, как настоящий инженер, коим и является, не увиливая, без экивоков и пространных объяснений: „Он железный. Пишет, пишет и ещё раз пишет. Всё, точка“. И это так. Совсем немногое, почти ничего не было известно о нём с той летней ночи 1999 года, когда он попал в больницу „Санта-Фе“ в Боготе, стойко перенёс диагноз „общее истощение организма“, отправился в Лос-Анджелес, где опять попал в больницу и выписался из неё. Говорили, что он провёл в США несколько месяцев и проходил там курс лечения от какого-то заболевания, название которого считалось в Колумбии государственной тайной, но теперь всё находится под контролем. Что он вернулся в Колумбию в декабре 1999 года, чтобы вместе со своей семьёй — Мерседес и детьми — и мексиканским писателем Карлосом Фуэнтесом встретить в Картахене новое тысячелетие. Что он вернулся к журналистике в начале 2001 года, когда появился в Мексике на обложке только что вышедшего журнала „Cambio“, беря интервью у команданте Маркоса, лидера движения сапатистов Чиапы… Вчера в Мексике в качестве журналиста, сегодня в Колумбии как нобелевский лауреат, обедая с Мадлен Олбрайт, госсекретарём США…