■ ■ ■

Как и всех биологов моего поколения, меня учили, что соматические клетки (все клетки тела за исключением яйцеклеток и спермы) генетически идентичны. Таким образом, разница между клетками возникает из-за различных паттернов генной экспрессии, которые определяются в процессе развития и при получении опыта. Именно это делает клетки печени отличающимися от клеток кожи, хотя, предположительно, в обеих имеется одна и та же последовательность ДНК.

До недавнего времени для чтения ДНК нужно было собрать ее очень много: взять кровь или соскоб со щеки и смешать ДНК из множества разных клеток, прежде чем приступить к секвенированию. Однако не так давно стало возможным прочитать всю последовательность ДНК, все 3 млрд нуклеотидов, по единственной клетке, например клетке кожи или нейрону. Обладая такой технологией, Кристофер Уолш и его коллеги из Бостонской детской больницы и Гарвардской медицинской школы изолировали 36 индивидуальных нейронов из здорового мозга трех человек (посмертно) и определили полную генетическую последовательность каждой клетки[70]. Оказалось, что нет двух нейронов с совершенно одинаковой последовательностью ДНК. В каждом нейроне в среднем имеется около 1500 мутаций в отдельных нуклеотидах. Полторы тысячи нуклеотидов из 3 млрд всего генома – это совсем немного, но такие мутации могут иметь важные последствия. Например, одна мутация обнаружилась в гене, который управляет созданием белка ионного канала, имеющего ключевое значение для электрической активности нейронов. Если эта мутация присутствовала бы в группе нейронов, а не в одном, она могла бы вызвать эпилепсию. Другая находилась в гене, связанном с более высокой заболеваемостью шизофренией. В этом отношении в мозге нет ничего особенного. Каждая клетка тела аккумулирует мутации, и, таким образом, каждая клетка имеет немного иной геном. Этот феномен называется мозаицизмом, и когда он происходит не в сперме и яйцеклетках, то называется соматическим мозаицизмом. Иногда соматический мозаицизм очевиден. Например, знаменитое родимое пятно на голове Михаила Горбачева – результат спонтанной соматической мутации в единственной исходной клетке, которая при делении образовала группу клеток с увеличенными капиллярами, так и получилось темное пятно на коже.

Жизнь начинается с одной клетки – только что оплодотворенной яйцеклетки с одним образцом генома. Во время развития – и в утробе, и в раннем детстве – клетки делятся снова и снова (рис. 5). Каждая клетка обладает большим потенциалом: одна клетка эмбриона, состоящего из 16 клеток, даст начало множеству разных тканей тела. С течением времени клетки и их потомство становятся более специализированными и могут порождать только клетки кожи или только клетки мозга. В итоге тело состоит из 37 трлн клеток, и все они происходят из единственной оплодотворенной яйцеклетки. Некоторые типы клеток, такие как клетки кожи, делятся всю вашу жизнь, заменяя отмершие. Другие, как большинство нейронов, достигая определенной точки в постнатальной жизни, перестают делиться[71]. Большинство соматических мутаций, изменяющих единственный нуклеотид, случаются в клетке, которая не делится[72]. Мутации, возникающие во время деления, обычно бывают более серьезными и включают потерю, дупликацию или инверсию больших участков хромосом или даже целой хромосомы[73].

Когда Уолш и его коллеги изучали нейроны одного и того же человека, они иногда находили ту же мутацию в нескольких нейронах. В некоторых случаях эта группа нейронов находилась рядом, в одном отделе мозга. В других случаях они были рассеяны по разным отделам. Такие же мутации, как и в клетках мозга, были обнаружены и в единичных клетках сердца, печени и поджелудочной железы. Скорее всего, эти мутации имели общее происхождение. Поздние мутации обычно концентрируются в соседних клетках и с меньшей вероятностью могут изменить функции организма (если только эти мутации не запускают механизм деления клеток, приводящий к раку). А ранние мутации обнаруживаются в большем числе клеток и в разных частях тела.

У нас еще нет большого массива полностью секвенированных последовательностей ДНК отдельных нейронов человека, а имеющиеся в основном получены в результате вскрытия. Нам известно несколько случаев, когда в результате спонтанных соматических мутаций возникали серьезные неврологические заболевания, такие как увеличение одного полушария мозга (гемимегалэнцефалия)[74]. Почти наверняка часть по сей день неизученных неврологических заболеваний, таких как эпилепсия неизвестного происхождения, возникает в результате спонтанных соматических мутаций, влияющих на электрические функции группы нейронов. Также весьма вероятно, что соматический мозаицизм вносит свой вклад в индивидуальные различия восприятия и личностных характеристик, которые не имеют медицинского значения. Ваша индивидуальность, по меньшей мере отчасти, – это результат игры в кости, которые выбрасываются снова и снова по мере вашего развития, роста и старения. Эти случайные изменения уникальны для вас и не передаются детям, поскольку возникают не в яйцеклетках и сперматозоидах. Это соображение имеет важное терминологическое последствие. Слова “генетический” и “наследственный” часто используют как взаимозаменяемые, но это неверно. Соматические мутации суть генетические изменения, но они не наследуются и не передаются потомству.