свойствам с КБД из гашиша, а также его изомерами с двойной связью в положении Δ3(4). Синтез диметилового эфира КБД, близкого к природному, приведен на схеме 1.

Структура ТГК вытекает из взаимосвязи его с КБН и КБД. Описаны также многовариантные синтезы структурных, геометрических и пространственных изомеров. Из всех известных каннабиноидов только изомеры ТГК отличаются высокой психотомиметической активностью; остальные фактически не являются наркотиками, хотя рассматриваются как биогенетические предшественники или как потенциальные их источники. Поэтому изучению строения изомеров ТГК уделялось особенно большое внимание.

Вместе с тем возникли трудности, обусловленные лабильностью ТГК и множеством изомеров. Преодоление этих трудностей является одним из крупных достижением современной органической химии.

Удельное вращение ТГК, полученного из разных образцов гашиша, колеблется в широких пределах; от [α]D — 120° до 210° для полусинтетического вещества из КБД достигает -260°. Синтезированный Тоддом ТГК имел [α]D — +81. Значения длин волн максимума поглощения в УФ-спектре А макс. 208–227 нм также непостоянны. Это можно объяснить различным соотношением изомеров ТГК в гашише разного происхождения.

Положение двойной связи в циклогексеновом кольце было постулировано еще Адамсом, который на основании химических превращений показал невозможность локализации двойной связи при Δ4(5), Δ5(6), Δ2(3). Синтезированный им Δ3(4) ТГК оптически недеятельный.

Альтернативное положение двойной связи при Δ1(2) и Δ1(6) в природном ТГК устанавливалось на основании спектров ПМР, где выявляется триплет 0,88 м.д. (алифатическая метильная группа), синглеты 1,08; 1,38, 1,65 м.д. (три метальные группы, при двойной связи или по соседству с кислородом), широкий дуплет 3,14 м.д. (протон при третичном углеродном атоме), широкий синглет 6,35 м.д. (олефиновый протон), дуплеть 6,00; 6,18 м.д. (два ароматических протона).

Сопоставляя химические сдвиги протонов при С2 и С3 в природном транс-ТГК и в синтезированном цис-ТГК, а также в КБД (где имеет место свободное вращение циклов), авторы делают вывод о преобладании транс-Δ1(2) ТГК в анализируемых образцах.

Казалось, что изомеры ТГК можно получить направленным синтезом, где положение двойной связи должно быть фиксировано в зависимости от строения исходных веществ (схема III, IV). Однако в действительности всегда получались смеси, обогащенные тем или иным изомером. Методом газовой хроматографии Кортэ и Зипер обнаружили в гашише минимум три разных по свойствам ТГК. При высокой температуре (около 200°) КБД превращается по меньшей мере в пять веществ, различающихся по хроматографической подвижности.

Превращение КБД и ТГК под действием кислых реагентов было подтверждено и нашими опытами. Более того, мы обнаружили и противоположный процесс, свидетельствующий о лабильности ТГК. Хроматографически однородный ТГК был оставлен на длительное хранение. По истечении 8 месяцев появились ранее отсутствовавшие примеси (пятна на хроматограмме) других фенольных соединений, в том числе и КБД, то есть зафиксирована реакция размыкания окисного кольца Гаони и Мехулэм [18] установили, что КБД при взаимодействии с кислыми реагентами частично циклизуются в ТГК. Если реакцию проводить в абсолютном спирте насыщенным хлористым водородом, то образуется преимущественно Δ1(2) ТГК, если же в бензоле с паратолуолсульфокислотой, то Δ1(6) ТГК. Второй изомер считается более стабильным, при хранении его содержание возрастает за счет уменьшения первого. При проведении реакции с хлористым водородом в присутствии хлористого цинка в растворе хлористого метилена из оптически деятельного стабильного изомера (-) — транс Δ1(6) ТГК образуется (-) — хлоргексагидроканнабинол, который при нагревании при нагревании с амилатом калия в бензоле вновь отщепляет хлористый водород и превращается в нестабильный (±) — транс-Δ1(2) ТГК.

Однако в процессе очистки и хранения проходит обратная изомеризация, поэтому дальнейшая работа по разделению изомеров была признана бессмысленной. В каждом образце ТГК можно лишь ориентировочно определить соотношение двух изомеров, с этой целью и в случае оптически деятельных соединений достаточно замерить удильное вращение, которое выше для (-) — Δ1(6) ТГК.

Пропильный гомолог ТГКВ при противоточном разделении экстракта конопли по Крейгу получен в виде масла, дающего симметричный пик на ГЖХ, но время удерживания его было меньше, чем у Δ1(2) ГГ'К. Цветные реакции оказались одинаковыми, ИК-спектры практически совпали, отсутствовало лишь поглощение при 2850 см-1. ПМР-спектры идентичны.

Масс-спектрометрически показано, что молекулярный вес ТГКВ ранен 286, что на С2Н4-группу меньше молекулярного веса ТГК(314).

При сравнении масс-спектров ТГКВ и ГГ'К установлено, что относительные интенсивности пиков их молекулярных ионов являются величинами одного порядка (соответственно 0,68 и 0,81). В области высоких массовых чисел в обоих случаях наблюдается доброе 15 m/е (происходит потеря метильной группы), причем интенсивности пиков с т/е 271 соответственно тт/е 299 также соизмеримы. Учитывая идентичность масс-спектров, можно утверждать, что ТГ'КВ, так же как и ТГК, имеет Δ1(2) двойную связь в циклогексановом кольце.

Строение каннабигерола (КВГ) было выяснено на основании следующих фактов: он имеет на 2 атома водорода больше, чем КВД, но такое же количество легко гидрируемых двойных связей. Следовательно, один из циклов должен быть раскрыт. КБГ оптически неактивен — асимметрические центры в нем отсутствуют. Вместе с тем УФ-спектр идентичен со спектром КБД. Это указывает на то, что двойные связи не сопряжены ни между собой, ни с ароматическим ядром. Структура КБГ подтверждена синтезом.

Каннабихромен (КБХ) заметно отличается от других каннабиноидов. УФ-спектр доказывает сопряжение с оливетоловым (ароматическим) кольцом. В спектре ПМР одна двойная связь имеет вторично-вторичный характер, другая находиться в а-положении к атому кислорода, две другие — при двойной связи. Описан тетрагид-роканнабихромен, полученный при гидрировании КБХ.

Среди компонентов гашиша обнаружены фенолокислоты. Строение КБДК установлено на основании перехода в КБД при декарбоксилировании и в КБНК при дегидрировании. Под влиянием кислых реагентов КБДК циклизуется в ТГКК. Положение кислотной группы доказано спектральным анализом. В ИК-спектре полоса 1098 см-1 соответствует ароматической кислотной группе. В спектре ПМР зафиксирован только один ароматический протон. Среди природных каннабиноидов не было обнаружено ни одной фенолокислоты, в которой бы отсутствовали водородные связи. Следовательно, фенольные и кислотные группы всегда находятся по отношению друг к другу в ортоположении.

Материалы о выделении и доказательстве строения кислот приведены в работе Мехулэма и Гаоип.

Ранее было высказано предположение, что КБД не входит в состав свежего гашиша, а образуется из КБДК ферментативным декарбоксилированием в процессе хранения. Однако КБД обнаружен в экстрактах, полученных непосредственно из цветущих метелок конопли, причем не только индийской, но и обыкновенной, особенно богатой КБДК.

Нами этот же факт был установлен на образцах сорной конопли, произрастающей в Молдавии. Во всех случаях (в цветущих частях и листьях) при анализе на хроматограммах фиксировался КБД как непременная составная часть свежего экстракта.

Синтезы каннабиноидов