ВОЗ разработала количественные и качественные критерии для оценки сигналов о НР:

1. Сила связи НР и ПП – оценка числа сообщений и ее значимость.

2. Постоянность данных и наличие характерных признаков НР, проведение анализа противоречивых данных.

3. Взаимосвязь экспозиции «лекарство – ответ» предполагает анализ места, времени возникновения, зависимости НР от дозы ПП, обратимость НР.

4. Подтверждение гипотезы и изучение результатов фармакологических исследований, возможных механизмов взаимодействия.

5. Экспериментальные данные служат для анализа результатов повторного введения ПП, обнаружения к нему антител, необычных метаболитов и/или высоких концентраций ПП в крови, тканях. Используются высокоспецифичные диагностические, лабораторно-инструментальные методы диагностики.

6. Проводятся аналогии, изучается предшествующий опыт применения подобных ЛС, анализируются, сопоставляются известные реакции, вызванные ПП.

7. Характер и качество данных подлежат тщательной оценке точности и степени достоверности сведений, представленных в документации.

Определение степени достоверности связи между НР и ПП или причинно-следственной связи – важный этап в анализе и систематизации поступающих сообщений. Не существует общих стандартных подходов. В Центре по мониторингу лекарств ВОЗ выделяют 6 степеней достоверности, в странах Европейского Содружества используется только три.

Одним из важных условий для получения достоверных данных о частоте развития НР (особенно редких) является достаточность количества больных, принимающих ЛС. При определении числа необходимых больных для выявления НР, возникающих с определенной частотой, нужно знать базовую (спонтанно возникающую) частоту появления подобных НР в популяции. Например, если требуется выявить НР, возникающую с частотой 1 на 2000 потребителей на фоне низкой базовой частоты, равной 1 на 100 000, необходимо, чтобы популяция для исследования состояла из не менее чем 15 000 потребителей лекарств. Для выявления НР с частотой 1 на 10 000 – она должна быть не менее 100 000 потребителей. Чем выше базовая частота, тем значительнее увеличивается число больных, необходимых для проведения исследования, требуется больше времени (2).

Очевидно, что ни одно клиническое исследование ЛС не может обеспечить достаточную базовую частоту для выявления всех НР. Поэтому выявление редких реакций бывает отсроченным.

Так, на примере бисфосфонатов (БФ), которые используются более 30 лет для профилактики и лечения всех форм остеопороза, признаны препаратами первой линии лечения ОП, представляется возможным проследить историю изучения редких и неожиданных НР. БФ также применяют в терапии гиперкальциемии, болезни Педжета, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости.

Как известно, современные азотсодержащие БФ относятся к дифосфоновым кислотам, являются синтетическими аналогами пирофосфата. Отличие химической структуры БФ от пирофосфатов заключается в том, что у БФ центральный атом кислорода заменен на атом углерода (Р-С-Р– вместо Р-О-Р– связи). В структуре БФ имеются две боковые цепи: одна содержит ОН-группу, увеличивающую физико-химическое связывание с гидрокси-апатитом кости, а вторая определяет биологическое действие БФ (4, 5).

Механизм действия всех БФ заключается в блокировании фермента фарнезилпирофосфатсинтазы, в снижении способности остеокласта (ОК) разрушать костную ткань вследствие накопления непренилированных мелких белков внутри клетки и нарушения цитоскелета ОК (6). Степень связи различных БФ с гидроксиаппатитом, с фарнезилпирофосфатсинтазой отличаются, что, по мнению некоторых исследователей, создает предпосылки для отличий в эффективности препаратов и их безопасности (6, 7, 8).

Селективное действие на костную ткань связано с высоким сродством БФ к кристаллам гидроксиапатита. БФ «присутствуют» в местах образования новой кости до тех пор, пока не произойдет замена старой кости (9, 10). Основным фармакологическим эффектом БФ является угнетение костной резорбции, снижение секреции лизосомальных ферментов ОК, снижение активации ремоделирования за счет снижения активности и даже гибели ОК (11, 12). БФ уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции (12, 13). Наряду с угнетением резорбции они обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации скелета и мягких тканей (4, 12). Исследования in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием БФ остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора (9, 12). Другие авторы описывают ряд анаболических эффектов БФ, способность блокировать апоптоз остеобластов и остеоцитов, стимулировать образование новой кости (12). Длительное применение БФ сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул, увеличивает механическую прочность кости. Так, гистоморфометрические исследования костных биоптатов показали, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение БФ в течение нескольких лет, соответствует микроархитектонике пременопаузальных женщин (15–18).

Всасывание БФ происходит частично в желудке, в основном – в тонком кишечнике (4, 19). При пероральном приеме всасывается не более 1–10 % препарата, при этом до 50 % всосавшегося вещества депонируется в костях. В костной ткани БФ сохраняются в течение длительного времени, практически всю оставшуюся жизнь (4, 9, 20). Всасывание БФ снижается при одновременном приеме пищи, антацидов, солей кальция и железа. БФ не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде. Длительная терапия БФ эффективна при дополнительном приеме солей кальция до 1 г/сутки и витамина D 400 МЕ в сутки (10, 19, 21). Интервал между приемом БФ и других ЛС должен составлять как минимум 1 час.

Поскольку эффективность любой терапии зависит от комплаентности (насколько правильно принимается ЛС) и приверженности (как долго принимается ЛС) пациента лечению, следующим шагом в успешном лечении ОП было создание форм БФ (пероральных и парентеральных), позволяющих сократить кратность приема до 1 раза в неделю, в месяц, в 3 месяца, в год. Такой режим терапии БФ способствовал увеличению числа больных, продолжавших (не прекративших) лечение в течение года и более по сравнению с ежедневным приемом (22–28).

Для получения доказательств эффективности и безопасности БФ при лечении ОП был проведен целый ряд международных, крупномасштабных, длительных, многоцентровых, рандомизированных, двойных-слепых плацебоконтролируемых или маскированных исследований, отвечающих самым высоким требованиям доказательной медицины и позволившим рекомендовать БФ для широкого использования в клинической практике. При планировании исследований было рассчитано необходимое количество пациентов, обозначены конечные точки и критерии отбора с учетом факторов риска переломов, исходя из цели исследования (предупреждение снижения минеральной плотности кости (МПК) или риска переломов). Как правило, (по этическим соображениям) в плацебоконтролируемые исследования не включают пациентов с очень высоким риском переломов, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и приемом большого количества ЛС, поэтому пациенты, включенные в исследования, значительно отличаются от конкретных больных, которым нужна помощь.