Другим неожиданным и серьезным проявлением НР, которое широко обсуждается и изучается, является нарушение ритма сердца (фибрилляция предсердий). Потенциальный механизм этого осложнения также остается неясным. О фибрилляции предсердий стало известно после получения результатов исследования золедроновой кислоты, в котором приняли участие 7765 человек. В группе лечения было обнаружено 50, а в группе контроля – 20 случаев (р<0,001) фибрилляции предсердий. Клинические проявления нарушения ритма у 47 из 50 женщин были отмечены более чем через 30 дней после проведения инфузии БФ (47).

FDA был сделан обзор исследований, в которых 19 687 человек получали БФ, а 18 358 сопоставимых больных – плацебо. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 3 лет. Четкой взаимосвязи между лечением БФ и частотой серьезной или нефатальной фибрилляцией предсердий не установлено. Увеличение дозы или продолжительности лечения БФ не связано с повышением риска фибрилляции предсердий (48, 49, 50). Анализ регистров, наблюдательные исследования, метаанализ, проведенный Mak и соавторами, не представил доказательств и не подтвердил увеличения риска фибрилляции предсердий у пациентов, получавших лечение БФ (51–54).

При проведении дополнительного (вторичного) анализа результатов РКИ алендроната и ибандроната данных за значимое увеличение риска фибрилляции предсердий не выявлено (19, 55, 56). Не отмечено значимого увеличения частоты аритмий в РКИ в группе лечения золедронатом пожилых пациентов после перелома проксимального отдела бедра (57).

FDA было сделано заявление, что, исходя из имеющихся в настоящее время данных, врачи не должны отказываться от назначения БФ, а пациенты не должны прекращать лечение БФ. Однако из инструкции по применению этот побочный эффект исключен не был.

Примером неожиданной редкой, тяжелой НР-изучаемой в связи с приемом БФ является патология челюсти, объединенная под названием «остеонекроз челюсти». Американская ассоциация челюстно-лицевых хирургов считает, что остеонекроз челюсти, ассоциированный с приемом БФ, может быть диагностирован у пациентов с оголенной некротизированной костью в челюстно-лицевой области, незаживающей в течение более чем 8 недель, которые принимают или только что закончили лечение БФ, не получали лучевой терапии на область челюсти в анамнезе (58).

Случаи остеонекроза челюсти у пациентов с ОП и приемом БФ чрезвычайно редки, например, по данным Австралии, 0,01–0,04 % среди пациентов, получающих алендронат (59), в Германии 0,00038 % (3 случая на 780 000 пациентов) (60).

Проанализировав 355 случаев остеонекроза челюсти, развившегося на фоне приема БФ, было установлено, что 94 % всех случаев составили больные с онкологической патологией (миеломная болезнь, рак молочной железы с метастазами в костную ткань), и только 4 % – с ОП (61). 35 % больных принимали золедронат, 31 % – памидронат, 28 % – памидронат и золедронат, 4,2 % – алендронат, 0,6 % – алендронат и золедронат, 0,3 % (1 человек) – ризендронат, 0,3 % – ибандронат, 0,3 % – ибандронат и золедронат, 0,3 % – памидронат, золедронат, алендронат (61). Среди 15 случаев, описанных у больных с ОП, 13 человек получали алендронат, 1 больной принимал ризендронат и 1 – алендронат и золедронат.

Проанализированные случаи остеонекроза челюсти, развившегося на фоне приема БФ, позволили выделить некоторые факторы риска.

Наиболее существенными являются: тип БФ (преимущественно золедронат и памидроната у онкологических больных), стоматологические хирургические манипуляции, зубные импланты, прием ГК, цитостатиков, циклофосфамидов, талидомида, эритропоэтина, лучевая терапия, злоупотребление алкоголем, курение, а также сахарный диабет и ожирение (62). Попытка сопоставить прием БФ и случаи патологии челюсти, потребовавшие хирургического вмешательства, среди которых были наиболее тяжелые формы остеонекроза – зависимости или ассоциации этих двух факторов не выявили (63).

Таким образом, остеонекроз челюсти по своей природе гетерогенен, недостаточно хорошо изучен. Причинно-следственная связь между его возникновением и приемом БФ у пациентов с ОП не вполне доказана. Очевидно, что решение и понимание проблемы возможно при более глубоком изучении случаев остеонекроза, в том числе среди никогда не принимавших БФ.

НР могут иметь проявления, сходные с проявлениями заболевания, для лечения которого используется ЛС, особенно если эти расстройства превалируют в клинической картине.

Опубликованы данные нескольких исследований, авторы которых описали низкоэнергетические подвертельные (атипичные) переломы у больных ОП, длительно (в среднем 4 года) принимавших БФ (64).

Характерной рентгенологической картиной таких переломов является утолщение кортикального слоя в латеральной части подвертельной области, поперечная локализация перелома и медиальные кортикальные выступы.

Высказано предположение о том, что переломы связаны с эффектом бисфосфонатов нарушать ремоделирование костной ткани и, как следствие, препятствовать восстановлению микроповреждений, ослаблять определенные участки кости. Однако обсуждаемые исследования были ретроспективными, не рандомизированными, с включением в анализ небольшого числа пациентов, получавших бисфосфонаты. Не учитывались другие факторы, которые могли повышать риск переломов, такие как прием системных ГК, ревматические заболевания, сахарный диабет 2-го типа и др.

Представляется справедливым заключение о том, что, прежде чем решать вопрос о возможном патогенезе атипичных переломов, необходимо определить истинные масштабы проблемы и реальную распространенность подвертельных переломов в популяции и у пациентов, принимающих препараты для лечения ОП (65).

Данные должны быть подтверждены результатами определения маркеров метаболизма костной ткани в крови и моче, результатами биопсии подвздошной кости (если это возможно) и описанием сопутствующей патологии.

Таким образом, для того чтобы делать выводы о взаимосвязи между длительным приемом БФ и переломами, в настоящее время данных недостаточно, а для подтверждения этой взаимосвязи необходимо проведение широкомасштабных проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований.

Системные реакции на БФ, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, эритему, повышение температуры, ангионевротический отек, встречаются очень редко (66). Встречаются крайне редко и тоже мало изучены такие НР, как увеит, перисклерит, склерит. Исход указанных глазных реакций благоприятный, но при возобновлении приема БФ, НР рецидивирует. Требуется отмена БФ, лечение у офтальмолога (67).

Таким образом, обсуждая спектр НР при лечении БФ, очевидно, что РКИ не могут выявить всех реакций, а тем более редких, отсроченных, дозозависимых, неожиданных. Очень сложно установить связь многих НР с применением БФ. НР, возникающие в реальной клинической практике, представляют огромный интерес и подлежат специальной проверке.